„Scooby!“ verrät, wie die Freunde Scooby und Shaggy sich zum ersten Mal trafen und wie sie sich mit den jungen Detektiven Fred, Velma und Daphne zur berühmten Mystery Inc. zusammenschlossen. Jetzt, da Hunderte Fälle gelöst und Abenteuer zusammen bestritten wurden, stehen Scooby und die Gang vor ihrem größten Rätsel aller Zeiten: Geheimnisvolle Verschwörer planen, den Geisterhund Cerberus auf die Welt loszulassen. Während sie darum kämpfen, die „Bellokalypse“ aufzuhalten, entdeckt die Bande, dass Scooby ein geheimes Vermächtnis und eine große Bestimmung hat, die größer ist, als sich irgendjemand hätte vorstellen können.

Mit seinen Mitmenschen kommt der renommierte Primatenforscher Davis Okoye nicht besonders gut zurecht, mit dem Gorilla George hingegen schon. Okoye hat den außergewöhnlich intelligenten Silberrücken aufgezogen, seit dieser ein kleines Affenbaby war. Die beiden verbindet eine tiefe Freundschaft. Doch dann geht eines Tages ein illegales Genexperiment gehörig schief und der eigentlich so sanftmütige George mutiert zu einem gewaltigen, wildgewordenen, riesigen Monster. Auch andere Tiere wurden in wilde Bestien verwandelt und sorgen ebenso wie George für Tod und Zerstörung. Okoye schließt sich mit der Gentechnikerin Dr. Kate Caldwell zusammen, um ein Gegenmittel zu entwickeln, das die Tiere wieder zurückverwandelt. Das ist bei dem ganzen Chaos ziemlich schwierig, zumal auch noch der gerissene Regierungsagent Russell auf Okoye und Dr. Caldwell angesetzt wurde…