„Smallville“ erzählt die Geschichte der Jugendjahre Clark Kents, der später dann als „Superman“ bekannt werden soll. Clark ist ein ganz normaler Jugendlicher, der, wie seine Altersgenossen, mit Alltagsproblemen zu kämpfen hat. Er hat zwar schon Superkräfte, diese helfen ihm allerdings nicht viel, im Gegenteil: Eigentlich wünscht er sich, ein ganz normaler Junge zu sein. Erst nach und nach entdeckt er, was er mit diesen Kräften erreichen kann, und lernt, mit ihnen umzugehen.

Shawn Spencer ist selbsternannter Detektiv. Von seinem Vater Henry, einem angesehenen Polizisten, wurde er trainiert, sich alle Dinge in seinem Umfeld genau einzuprägen, seien sie auch noch so klein oder unwichtig. Über seine Erziehung unzufrieden kehrte Shawn seinem Vater jedoch den Rücken. Nach einigen misslungenen Lebensabschnitten erkennt er seine Gabe, ungelöste Fälle der Polizei mithilfe seines fotografischen Gedächtnisses lösen zu können. Dabei gibt Shawn aber stets vor ein Hellseher zu sein. Nachdem er der Polizei in mehreren Fällen helfen konnte und diese ihn immer wieder als Unterstützung anfordert, gründet Shawn schließlich mit seinem Freund Burton Guster eine eigene Detektei.

Als Jungen verloren Sam und Dean Winchester ihre Mutter an eine mysteriöse und dämonische übernatürliche Kraft. Anschließend erklärte ihr Vater ihnen das paranormale Böse bei, das in den dunklen Ecken und auf den Nebenstraßen Amerikas lebt und wie man es tötet. Jetzt durchqueren die Winchester-Brüder das Land und bekämpfen jede Art von übernatürlicher Bedrohung, die ihnen auf dem Weg begegnet.

Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen „Die 4400“ genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer „Entführung“ nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere.