Michael Kyle hat’s oft nicht leicht: Der dreifache Familienvater hält viel von traditionellen Werten, was sich jedoch mit den Vorstellungen seiner Ehefrau Janet und seiner Kinder Michael jr., Claire und Kaddy oft nicht vereinbaren lässt. Und so ist Stress vorprogrammiert, wenn Janet ganztags arbeiten will, Claire sich für Jungen zu interessieren beginnt oder Michael jr. in mega-coolen Rapper-Klamotten rumläuft. Doch Michael trägt sein Schicksal mit Humor…

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

Die Polizistin Brenda Leigh Johnson zieht von Atlanta nach Los Angeles, um beim LAPD (Los Angeles Police Department) als Deputy Chief eine Spezialeinheit der Mordabteilung zu leiten. Die neue Einheit beschäftigt sich mit besonders schwierigen Mordfällen und hat zunächst den Namen Priority Murder Squad. Als Brenda das frischgedruckte Briefpapier mit dem Buchstabenkürzel PMS (prämenstruelles Syndrom) entdeckt, erfolgt schnell eine Umbenennung in Priority Homicide Division, aus der später die Major Crimes Division wird.

Olivia Pope ist eine Krisenmanagerin, die einst als Medienberaterin im Weißen Haus gerarbeitet hat. Sie hat sich einen großen Namen gemacht und ihre eigene Firma gegründet. Ihr Job besteht darin, Probleme zu identifizieren und sie zu bereinigen, bevor sie sich zu einem öffentlichen Skandal ausweiten können. Ihre Auftraggeber sind mächtig und reich und auch der Präsident stand schon einmal auf ihrer Kundenliste. Zu ihren Mitarbeitern zählt unter anderem der Anwalt Harrison Wright, der intelligent, aufgeweckt ist und stets treu an Olivias Seite steht. Außerdem helfen ihr Abby Whelan als Ermittlerin, die Anwältin Quinn Perkins sowie der Techniker Huck dabei, knifflige Fälle zu lösen.