Der Film erzählt die Lebensgeschichte eines der populärsten Baseballspieler der USA: Lou Gehrig. Lou Gehrig ist der Sohn deutscher Einwanderer. Er wächst vor dem Ersten Weltkrieg in ärmlichen Verhältnissen in den USA auf und träumt davon, ein berühmter Baseballspieler zu werden. Seine Eltern möchten jedoch, dass ihr Sohn die Columbia University besucht um Ingenieur zu werden. Lou besucht das College, verfolgt aber weiterhin seine Sportlerkarriere. Als der Sportjournalist Sam Blake Lou entdeckt und fördert, erhält Lou einen Vertrag bei den New York Yankees und wird zum gefeierten Star...

Das leichtlebige Ehepaar George und Marion Kerby kommt bei einem Autounfall zu Tode. Doch prompt kehren die beiden als Geister zurück und entschließen sich, das Leben des viel zu bescheidenen Bankfilialleiters Cosmo Topper, der von seiner Frau tyrannisiert wird, ein wenig in Schwung zu bringen...

Als er in den 1840er Jahren für die berühmte Wells Fargo Mail & Freight Company von New York nach Buffalo unterwegs ist, trifft Ramsay MacKay auf die junge Justine und verliebt sich in sie. Trotz einer Heirat über alle Widerstände hinweg und zweier gemeinsamer Kinder treibt der amerikanische Bürgerkrieg einen tiefen Keil zwischen das Ehepaar. Erst Jahre später führt das Schicksal die beiden wieder zusammen...

Als Stans reicher Onkel Ebenezer stirbt und ein grosses Anwesen hinterlässt, denken die, dass ihre Tage gezählt sind, an denen sie sich von selber gefangenem Fisch ernähren müssen. Aber sie erfahren bald, dass Ebenezer ermordet wurde. Alle Verwandten, darunter Stan, stehen unter Verdacht.