Vertreter der Polizei und der Staatsanwaltschaft klären Kriminalverbrechen in und um New York auf. Mit allen zur Verfügung stehenden Mitteln versuchen die Ermittler dabei, den oder die Straftäter zur Verantwortung zu ziehen.

Das Major Case Squad besteht aus den intelligentesten und fähigsten Ermittlern New Yorks. Der scharfsinnigste von allen ist Detective Robert Goren, der mit brillanter Kombinationsgabe und unbeirrbarem Instinkt die cleversten Verbrecher der Stadt zur Strecke bringt. Unterstützt wird er von seiner abgeklärten Partnerin Detective Alexandra Eames. Das Besondere an der Serie ist, dass sie eine zusätzliche Ebene einführt, in der die Geschehnisse auch aus der Sicht der Kriminellen erzählt werden. Dadurch wird den Zuschauern ein tiefer Blick in die Psyche der Täter gewährt, sie erfahren die Beweggründe, die zu den Verbrechen führen und können diese besser nachvollziehen.

Alex Walker (Christian Kane) war einmal ein erfolgreicher Undercover-Agent der DEA, der US-Drogenbehörde. Nun ist er nach dem Verrat seines Partners und aufgrund seiner Probleme mit seinem Blutdruck im Vorruhestand und sollte eigentlich sein Leben auf den Phillippinen genießen, wo er nichts weiter zu tun hat, als den Souvenirshop eines Luxushotels zu betreuen. Doch das Hotel ist ein Hot Spot für die wohlhabenen und eben manchmal auch kriminellen Eliten der Welt, was Walker immer wieder auf den Plan ruft. Zusammen mit seinen Freunden bei der lokalen Polizei und Bekannten aus seinem früheren Leben sorgt er immer wieder dafür, dass die Schurken der Welt nicht gänzlich ungestraft davonkommen.

Die Heldentaten einer Gruppe von Männern und Frauen, die der Stadt New York als Polizisten, Feuerwehrleute und Sanitäter dienen, alle im selben fiktiven 55. Revier während der Schicht von 15 bis 23 Uhr - der 'Third Watch'.