Rio Connection spielt Mitte der 1970er Jahre, als die italienischen und amerikanischen Behörden drei prominente Vertreter des organisierten Verbrechens aufspüren. Auf der Flucht fanden sich die drei Männer in Brasilien wieder, mit neuen Identitäten und einem neuen Ziel: die Mafia zu tropenisieren.

Der zweimonatige Rucksackurlaub durch Europa nimmt für die Amerikanerin Lindsay eine verhängnisvolle Wende, als sie den sympathischen Alex in einer Bar kennenlernt. Kurz darauf findet sie sich in einem Krankenhaus wieder und erfährt, dass sie am linken Auge notoperiert wurde. Zurück in Amerika wird Lindsay von grausamen Mordvisionen heimgesucht. Spielt ihr das neue Auge nur einen Streich oder steckt eine dunkle Wahrheit dahinter? Das Ehepaar Tori und James ist nach Milwaukee gezogen. Auf dem Dachboden des neuen Hauses entdeckt James hinter einer Zweitwand mehrere Kartons mit fragwürdigen Videobändern. Er denkt sich nichts dabei und wirft einen Blick darauf, doch nach und nach ziehen ihn die sonderbaren Aufnahmen in ihren Bann. Zuerst verheimlicht er seine Obsession vor Tori, doch als diese plötzlich in ihrem gemeinsamen Haus von gefährlichen übersinnlichen Mächten verfolgt wird, muss James handeln.