Molly Woods ist eine Astronautin, die nach 13-monatiger Mission im Weltraum versucht, sich wieder in ihre Familie einzugliedern. Im Verlaufe der ersten Episode stellt sie fest, dass sie schwanger ist, obwohl sie alleine in ihrem Raumschiff war. Sie erinnert sich allerdings an eine ungeklärte Begegnung mit ihrem verstorbenen Freund, obwohl die Überwachungskameras keine zweite Person zeigen. Die Aufnahmen wurden von Molly gelöscht, weil sie dadurch eine Kompromittierung verhindern wollte. John Woods ist ein Wissenschaftler, der einen humanoiden Roboter namens Ethan mit künstlicher Intelligenz ausgestattet hat und diesen als seinen Sohn bezeichnet. Ethan ist der Prototyp eines Projektes, das von Hideki Yasumoto finanziert wird. Sam Barton ist mit Molly befreundet und hält zu Gunsten Letzterer ihren medizinischen Befund über die Schwangerschaft zurück, da Molly eine Quarantäne und die damit verbundene erneute Trennung von ihrer Familie fürchtet. Alan Sparks ist leitender Angestellter des Konzerns Yasumoto und glaubt Molly ihre Behauptung, die Videoaufzeichnungen versehentlich gelöscht zu haben, nicht und wirkt auf Yasumoto ein, das Projekt ihres Ehemannes zu finanzieren und dadurch eine engere Bindung an die Familie zu schaffen. Yasumoto und Sparks hören vertrauliche Gespräche mit Mollys Psychiaterin ab. Harmon Kryger taucht nachts in Mollys Garten auf und rät ihr, niemandem zu trauen.

Karma und Amy sind ganz normale Schüler einer Amerikanischen Highschool. Doch die beiden möchten gerne beliebter sein. Bei einer Party zu der sie eingeladen werden, denkt der Gastgeber die besten Freundinnen sind ein lesbisches Paar. Bald darauf denkt es die ganze Schule und beide werden zum Traumpaar der Schule ernannt. Um weiterhin ihren Beliebtheitsstatus zu behalten, lassen sie die Schule weiterhin in dem Glauben und tun so, als seien die beiden ein Paar. Das läuft soweit ganz gut ... bis Karma sich in Liam Booker verliebt. Von da an ist das Leben der beiden Freundinnen von Geheimnissen, Liebeserklärung und Streitereien geplagt.

Jessica Day ist eine Lehrerin, die von ihrem Verlobten Spencer betrogen wurde und ihn sowie die gemeinsame Wohnung deswegen verlässt. Über die Webseite Craigslist findet sie eine neue Wohnung und landet so ausgerechnet bei den drei Junggesellen Nick Miller, Schmidt und Coach, wobei letzterer später auszieht. Dafür zieht Winston Bishop ein. Die Jungs sind zunächst nicht gerade begeistert von ihrer neuen Mitbewohnerin, die sich den ganzen Tag Dirty Dancing ansieht, freunden sich jedoch nach und nach mit ihr an. Zusammen mit Jessicas bester Freundin Cece Parekh wollen sie die junge Frau zurück ins Leben holen

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.