In einer nahen Zukunft hat ein über Jahre andauernder, interstellarer Krieg zwischen verschiedenen Alienrassen und der Menschheit das Erscheinungsbild der Erde, wie wir sie kennen, für immer verändert. Langsam beginnen sich die Überlebenden beider Seiten von den verheerenden Folgen zu erholen. Durch verwüstete, lebensfeindliche Landschaften wandert der mysteriöse Nolan. Das Schicksal führt ihn nach St. Louis, das er im ersten Moment nicht wiedererkennt. Bis auf den Gateway Torbogen wurde seine ehemalige Heimat komplett zerstört und auf ihren Trümmern eine neue Stadt errichtet. Defiance ist ein Zufluchtsort für Aliens und Menschen gleichermaßen, die nun lernen müssen, neben- und miteinander zu leben – ein alles andere als leichtes Unterfangen. So ist es an Bürgermeisterin Amanda, den noch jungen Frieden und die Ordnung in Defiance zu erhalten. Fest entschlossen tut sie alles dafür, der Stadt und ihren Bewohnern beim Wiederaufbau zu helfen und sie zugleich vor äußeren Bedrohungen zu schützen.

„Falling Water“ handelt von drei Menschen, die eigentlich nichts miteinander zu tun haben aber schon bald feststellen, dass sie einzelne Teile des gleichen zusammenhängenden Traumes träumen. Jeder der drei ist auf einer persönlichen Mission und sucht nach einer vermissten Freundin, einem verlorenen Kind und nach einem Heilmittel für die eigene Mutter. Die Drei stellen schließlich fest, dass es bei ihrer Suche noch um sehr viel mehr geht als nur ihr persönlichen Ziele. Möglicherweise steht sogar das Schicksal der gesamten Welt auf dem Spiel.

Die Serie handelt von Bo, einem unter Menschen aufgewachsenen übernatürlichen Wesen. Sie ist ein Succubus, die Menschen und auch anderen übernatürlichen Wesen beim Küssen deren Lebensenergie entziehen und sie dadurch töten kann. Nachdem sie versehentlich ihre Jugendliebe getötet hat, flieht sie von Zuhause und führt ein einsames Nomadenleben. Nach einer gewissen Zeit entwickelt Bo einen Hunger auf die Lebensenergie eines Menschen und muss dann jemanden töten, wonach sie an einen anderen Ort weiterzieht.

Dr. Ephraim Goodweather ist der Leiter des Center for Disease Control in New York. Gemeinsam mit seinem Team wird er einberufen, um den plötzlichen Ausbruch eines mysteriösen Virus zu untersuchen. Schnell stellt sich heraus, dass das Virus die befallenen Menschen in Vampire verwandelt. Während sich die Epidemie ausbreitet, schließen sich „Eph“ und sein Team mit einer Gruppe von Überlebenden zusammen, um im Krieg um das Schicksal der gesamten Menschheit bestehen zu können.

Der Erfinder Rusty Rivets und seine beste Freundin Ruby kombinieren, konstruieren und erfinden verschiedensten Apparaturen um zahlreiche Abenteuer zu bewältigen. Zur Hilfe stehen ihnen dabei der Roboterdinosaurier Botasaurus, der kleine Junge Liam und verschiedene andere Mini-Roboter.

Im Mittelpunkt stehen die Schüler Joey, Dominique, Jayson, Leila und Siddhartha an der öffentlichen Grand Army High School in Brooklyn, die zwischen den alltäglichen Schwierigkeiten in der Familie oder an der Schule mit Diskriminierung, Rassismus, Armut, Arbeitslosigkeit und Kriminalität dafür kämpfen, erfolgreich und selbstbestimmt eine Zukunft für sich gestalten zu können.

Für Abby Kowalski könnte es eigentlich kaum besser laufen: Sie kommt gerade mit abgeschlossener Ausbildung von der Polizeischule und beginnt ihre Arbeit beim Chicagoer Department für interne Ermittlungen. Ihr Vater Don ist davon ebenso wenig begeistert wie Abbys Brüder. Die vier Männer sind ebenfalls Polizisten. Abby steht vor der schwierigen Aufgabe, gleichzeitig knifflige Fälle zu lösen und den Frieden in der Familie zu wahren.