Leonard und Sheldon sind brillante Physiker, die meist zusammen mit ihren Kumpels Howard und Rajesh in ihrem gemeinsamen Apartment abhängen und - natürlich nach einem festgelegten Plan - ihre Videogames pflegen. Einzig und allein Penny, die neue Nachbarin, schafft es hin und wieder, für Abwechslung zu sorgen. Sie hat zwar keine Ahnung von Physik, doch kennt sie die Welt da draußen - etwas, was den Physikern vollkommen fremd zu sein scheint...

Shawn Spencer ist selbsternannter Detektiv. Von seinem Vater Henry, einem angesehenen Polizisten, wurde er trainiert, sich alle Dinge in seinem Umfeld genau einzuprägen, seien sie auch noch so klein oder unwichtig. Über seine Erziehung unzufrieden kehrte Shawn seinem Vater jedoch den Rücken. Nach einigen misslungenen Lebensabschnitten erkennt er seine Gabe, ungelöste Fälle der Polizei mithilfe seines fotografischen Gedächtnisses lösen zu können. Dabei gibt Shawn aber stets vor ein Hellseher zu sein. Nachdem er der Polizei in mehreren Fällen helfen konnte und diese ihn immer wieder als Unterstützung anfordert, gründet Shawn schließlich mit seinem Freund Burton Guster eine eigene Detektei.

Der Job des charismatischen Ex-TV-Show-Stars Patrick Jane innerhalb des California Bureau of Investigation ist es, die Ermittlungen einer Spezialeinheit zu unterstützen. Jane, der seine Karriere als "Mentalist" mit vermeintlich übersinnlichen Fähigkeiten nach einer familiären Tragödie beendete, besitzt eine unvergleichliche Beobachtungsgabe und verblüffende Kombinationsfähigkeiten.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

Sandy Kominski ist ein anerkannter Schauspieler und hat einst sogar einen Tony-Award gewonnen. Doch für den großen Durchbruch in Hollywood hat es nie gereicht. Nun ist Sandy Rentner und hält sich als Schauspielcoach für den Nachwuchs über Wasser. Denn auch für neue Rollen wird Sandy kaum noch gebucht, was aber mehr an seinem besten Freund und Agenten Norman liegt. Dieser ist nämlich vom Kampf seiner Frau gegen den Krebs komplett vereinnahmt. Als eine neue Schülerin, Lisa an seinem Unterricht teilnimmt, beginnt Sandy eine kleine Romanze mit ihr. Doch die typischen Krankheiten des Alters stehen dem jungen Glück im Wege. Nichtsdestotrotz witzeln Sandy und Norman gerne über das Altsein und seine Befindlichkeiten, denn den Spaß lassen sich die zwei Rentner auf keinen Fall nehmen.

„Mom“ ist die Geschichte einer alkoholabhängigen Kellnerin und Mutter namens Christy, die ihren x-ten Entzug hinter sich hat. Fest entschlossen, zusammen mit ihrer Tochter Violet ein neues Leben zu beginnen, wird sie von ihrer Mutter Bonnie, ebenfalls alkoholkrank und depressiv, auf mehrere harte Proben gestellt…

Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

In den frühen 1980er Jahren überschwemmt eine regelrechte Kokain-Epidemie die Entertainment-Metropole Los Angeles. Dies hinterlässt auch bei den Einwohnern seine Spuren, die sich auf einem von Gewalt gezeichneten Kollisionskurs befinden: Franklin Saint, ein junger Unternehmer der Straße, der nach Macht dürstet; der mexikanische Wrestler Gustavo Zapata, der zudem in einen Machtkampf in einer kriminellen Familie verstrickt ist; der CIA-Agent Teddy McDonald, der versucht vor einer düsteren Vergangenheit zu fliehen und Luica Villanueva, die selbstsüchtige Tochter eines mexikanischen Drogenbarons.

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.