Return to Nuke ‘Em High Volume 1 folgt einem jungen Paar, dass sich dem mutierten Glee Club der Schule entgegenstellt. Die sonst so friedfertigen Schüler des Theater/Gesangs-Klubs mutieren auf einmal zu einer Gang namens The Cretins. Als immer mehr Schüler sich auf seltsame Weise verwandlen, muss das Paar das Rätsel der Tromaville High School lösen.

Eine militärische Elite-Einheit wird auf eine Standard-Mission geschickt und findet sich darauf hin bald im Kampf gegen einen unerwarteten und ganz neuen Feind wieder. Eine biologische Waffe hat Zombies erschaffen, gegen die nun um das nackte Überleben gekämpft warden muss.

Willkommen zurück an der Tromaville High School! Der einst taube Glee-Club hat sich nun in eine bösartige Bande von Cretins verwandelt, die Tromaville verwüstet. Während Lauren unter den Nebenwirkungen einer von Cretin erzwungenen Entenvergewaltigung leidet, folgt Chrissy einer Spur verdorbener, giftiger Taco-Krümel, die sie zum Kern aller mutierenden Sümpfe der Tromaville High School führt, dem bösen Tromorganic Foodstuffs Conglomerate und seinem anzüglichen CEO, Lee Harvey Herzkoff. Mit einem Ente/Mensch-Hybridbaby in der einen und einem Laser in der anderen Hand kämpft das lesbische Duo gegen Kretins, Monster und das BÖSE! Werden sie Erfolg haben oder werden Herzkauf und die Cretins die Tromaville High School und die Welt beherrschen?

Die junge Donna hat die unangenehme Eigenschaft, sich bei besonderem Stress in einen Werwolf zu verwandeln. Als sie ausgerechnet auf dem Flughafen von New York einen Anfall erleidet, richtet sie ein Massaker an und infiziert alle Verwundeten mit ihrer Seuche. Vom Militär überwältigt und interniert, harren die nun ihres Schicksals. Während manche wie der verantwortungsvolle Major Hoffman Menschen in ihnen sehen, wittern andere, skrupellosere Offiziere die große Chance auf einen Vorsprung im Wettrüsten.