Die Mockumentary begleitet die Familien von Jay Pritchett, seiner Tochter Claire Dunphy und seines Sohns Mitchell Pritchett . Während Claire die Rolle der Hausfrau in einer klassischen Familie innehat, ist Jay mit einer viel jüngeren Frau verheiratet, mit der er seinen Stiefsohn erzieht. Mitchell und sein Lebensgefährte haben ein asiatisches Baby adoptiert.

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.

Wahrheit ist Ansichtssache. Die Madison Avenue, New York, 1960. Die Werbebranche ist Goldgrube und Haifischbecken zugleich. Jeder steht sich selbst am nächsten. In dieser glitzernden und egozentrischen Welt gibt es einen Mann, der das Spiel zwischen Sein und Schein perfekt beherrscht: Don Draper, Star der Werbeagentur 'Sterling Cooper' und Liebling der Frauen. An seinem Stuhl sägen ehrgeizige Nachwuchs-Kreative, die keine Skrupel kennen, um ganz nach oben zu kommen... 'Mad Men' ist ein bissiger Blick auf die Sexy Sixties. Eine Zeit, in der Sexismus, Zigaretten und das tägliche Glas Whiskey noch zum guten Ton gehörten.