Dutch und John sind Kopfgeldjäger in einem Sternensystem namens „The Quad“. Sie durchforsten ihren Quadranten nach Verbrechern und bringen sie in der geforderten Verfassung der „Company“ zurück: tot oder lebendig.

Dr. Ephraim Goodweather ist der Leiter des Center for Disease Control in New York. Gemeinsam mit seinem Team wird er einberufen, um den plötzlichen Ausbruch eines mysteriösen Virus zu untersuchen. Schnell stellt sich heraus, dass das Virus die befallenen Menschen in Vampire verwandelt. Während sich die Epidemie ausbreitet, schließen sich „Eph“ und sein Team mit einer Gruppe von Überlebenden zusammen, um im Krieg um das Schicksal der gesamten Menschheit bestehen zu können.