Die Serie dreht sich um eine jungen, idealistischen Arzt, der seinen ersten Tag unter der Leitung eines knallharten aber brillanten Oberarzt beginnt, der ihm einen Blick auf das Gute und Schlechte der modernen Medizin ermöglicht. Leben werden sowohl gerettet als auch verloren, aber die Erwartungen werden immer wieder auf den Prüfstand gestellt.

Die Handlung von Greenleaf entführt in den US-Staat Tennessee, genau genommen nach Memphis, wo sich die Megachurch Greenleaf World Ministries befindet. Geleitet wird diese von Bishop James Greenleaf und seiner Familie - doch an diesem Punkt fangen die Probleme bereits an. Da kein Mensch perfekt ist, muss auch die Greenleaf-Familie diverse Geheimnisse und Skandale vor der Öffentlichkeit geheim halten.

Auf dieser Insel kollidieren Arm und Reich. Ein Teenager namens John B sucht mit drei Freunden nach einem legendären Schatz mit Verbindungen zu seinem vermissten Vater.