Ross, Rachel, Monica, Chandler und Joey sind beste Freunde. Ob bei regelmäßigen Treffen im Café Central Perk oder in der WG mit den lilafarbenen Wänden, gemeinsam wird getratscht, gestritten und gelacht. Dabei ergeben sich im Laufe der Zeit immer wieder auch amouröse Verbindungen in und außerhalb der Gruppe, die zu Konflikten, aber auch zu herrlich romantischen Momenten führen.

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.