Im Zentrum stehen die FBI-Agenten Dana Katherine Scully und Fox William Mulder die unter ihrem Vorgesetzten FBI Assistant Director Walter Skinner mysteriöse Fälle aufklären sollen. Obwohl die Ansichten der wissenschaftlich arbeitenden Scully und des intuitiv ermittelnden Mulder oft weit auseinander gehen, bilden sie ein hervorragendes Team. Gemeinsam ergründen sie paranormale wie auch außerirdische Aktivitäten. Dabei geraten sie immer tiefer in einen Strudel aus Verschwörungen, in dem das FBI und die amerikanische Regierung eine entscheidende Rolle zu spielen scheinen...

Seit dem Tod ihrer Mutter kümmert sich Barkeeperin Jaime Sommers mehr schlecht als recht um ihre jüngere Schwester Becca. Als sie mit ihrem Freund Will Anthros im Auto unterwegs ist, wird sie beinahe getötet. Schwer verletzt bringt Will sie in sein geheimes Labor und rettet ihr mit Hilfe der Bionik das Leben. Sie erhält bionische Prothesen, die sie stärker und schneller machen. Ausgetauscht werden ihr rechter Arm, beide Beine, das rechte Auge und Ohr. Nanotechnische Anthrocyten beschleunigen ihre Heilung. Doch die neue Technologie bringt auch negative Folgen mit sich: bereits kurz nach ihrer Genesung wird Will von Sarah Corvus, der ersten „Bionic Woman“, getötet. Jaime Sommers arbeitet von nun an für die geheime Regierungsorganisation „Berkut Group“, die die Technologie zur Verfügung stellte. Diese Organisation kümmert sich um Terrorabwehr und experimentiert mit der noch nicht ganz ausgereiften Technologie. Jaime Summers misstraut ihren Auftraggebern und ihrem Chef Jonas Bledsoe, ihr bleibt jedoch keine Wahl als für die Organisation zu arbeiten. Dabei versucht sie ihre Geheimidentität vor ihrer Schwester geheim zu halten. Sarah Corvus, die von der Bionik fast wahnsinnig wurde, sehnt sich währenddessen nach Heilung, kämpft aber mit allen Mitteln gegen die Berkut Group und versucht Jaime als Verbündete zu gewinnen.

Das Legat ist der letzte Schutz der Menschheit vor der Dunkelheit. Sie bleiben anonym und arbeiten im Verborgenen. Offiziel nennen sie sich Luna-Stiftung. Zu dem Team um Derek Rayne gehören Aley Moreau, eine Studentin der Anthropologie, Nick Boyle, ein Ex-Navy-Seal, Philip Callahan, ein katholicher Priester. Nach dem Tod von Julia (einem weiteren Legat-Mitglied) schließt sich die Witwe Rachel Corrigan ihnen an, vor allem um ihre kleine Tochter Cat zu schützen. Das Böse begegnet ihnen in vielen Gesichtern (Seelenfänger, Vampire, Werwölfe, Dämonen usw.) und versucht sie nicht selten auf seine Seite zu ziehen. Das Team verliert Freunde und Verwandte im Kampf gegen das Böse, aber es findet auch neue Verbündete und Mitstreiter und schließt neue Freundschaften.