Das Knickerbocker-Krankenhaus in New York City arbeitet mit innovativen Chirurgen, Krankenschwestern und Mitarbeitern, die medizinische Einschränkungen überwinden müssen, um die hohe Sterblichkeit zu verhindern. Hierbei legt die Serie den Fokus nicht nur auf die tägliche Arbeit im Krankenhaus, sondern auch auf das persönliche Leben des Personals. Dr. John Thackery (teilweise basierend auf einer historischen Persönlichkeit, William Stewart Halsted[2]), der neu ernannte Chefchirurg, bekämpft seine Kokain- und Opiumsucht mit seinem Ehrgeiz für medizinische Entdeckungen und Ansehen unter seinen Kollegen. Währenddessen muss Dr. Algernon Edwards, ein dunkelhäutiger Harvard-Absolvent, um Respekt in dem vornehmlich von Weißen genutzten Krankenhaus und der rassistisch aufgeladenen Stadt kämpfen. Um die wirtschaftliche Existenz des Krankenhauses zu sichern, sollen wohlhabende Patienten gewonnen werden, ohne dabei Abstriche in der Qualität der Pflege zu machen.

Im Schattten der brutalen Morde des Jack the Ripper stehen die Psychologen des 19. Jahrhunderts vor der Frage, was einen Menschen zu solch bestialischen Taten bewegt. Im Jahr 1896 wird schließlich auch Manhattan von einer blutigen Mordserie heimgesucht, bei der Kinder armer Migranten regelrecht abgeschlachtet werden. Als ein junger Stricher brutal verstümmelt aufgefunden wird, beschließt der New Yorker Polizeichef Theodore Roosevelt, den umstrittenen Psychologen Dr. Kreizler, den Illustrator John Moore und die Sekretärin Sara Howard abseits des Polizeireviers in dem Fall ermitteln zu lassen. Denn Roosevelt fürchtet aufgrund der prekären Umstände und Kreizlers umstrittener Psychologie ein politisches Debakel.

George wacht auf und findet sich einige Monate in der Vergangenheit wieder, bevor er für das Lazarus-Projekt rekrutiert wird - eine Geheimorganisation, die die Zeit zurückdreht, wenn die Welt vom Untergang bedroht ist.

Vom amerikanischen Unabhängigkeitskrieg direkt in die Gegenwart: 250 Jahre nachdem er auf dem Schlachtfeld getötet wurde, erwacht Soldat Ichabod Crane wieder zum Leben. In Sleepy Hollow muss er sich nicht nur mit den Tücken des 21. Jahrhunderts herumschlagen, sondern trifft auch auf einen alten Kontrahenten: Der kopflose Reiter, den Crane 1781 eigenhändig köpfte, treibt hier als Mörder sein Unwesen. Detective Abbie Mills nimmt die Ermittlungen auf und verbündet sich mit Crane …