StartUp zeigt uns, was geschieht, wenn eine ebenso brillante wie umstrittene Technologie von den falschen Leuten angewandt wird. Auf den Straßen von Miami treffen zufällig drei Privatunternehmer aufeinander, die gewillt sind, für ihren Erfolg alles zu tun. Zur Gründung ihrer Technikfirma sind sie auf das schmutzige Geld einer haitianischen Gang angewiesen. Schon bald wird aus der zwielichtigen finanziellen Investition ein Kampf ums Überleben, in den sich am Ende auch das FBI einschaltet.

Jack und Rebecca sind 1980 gerade in ein neues Haus gezogen und erwarten Drillinge. Doch dann passiert eine Tragödie und bei der Geburt verstirbt eines der Kinder. Das Schicksal bringt ihnen jedoch Randall, einen kleinen Jungen, der am selben Tag wie die Zwillinge geboren und von seinen Eltern verstoßen wurde. Jahre später geht jedes der Kinder seinen eigenen Weg: Während Randall ein erfolgreicher Geschäftsmann ist, versucht Kevin sein Glück als Schauspieler. Kate leidet unterdessen sehr unter ihrem Aussehen. Und doch sind alle drei eigentlich nur auf der Suche nach der tieferen Bedeutung des Lebens.

Wegen ihres Übergewichts wurde Patty jahrelang von ihrem Umfeld gemobbt. Doch nun ist Patty plötzlich dünn und entschlossen, sich an jedem zu rächen, der jemals ihr Selbstwertgefühl verletzt hat. Der Einzige, der Pattys wahres Potenzial erkennt, ist der in Ungnade gefallene Anwalt Bob, dessen wahre Leidenschaft das Coachen ambitionierter Schönheitsköniginnen ist. Er nimmt Patty unter seine Fittiche und will sie zur landesweit führenden Schönheitskönigin machen.

Die New Yorkerin Zoe Hart wird an ihrer Uni-Abschlussfeier von einem Arzt namens Harley angesprochen, der ihr anbietet, in seiner Hausarztpraxis zu arbeiten. Dieses Angebot lehnt sie aber ab, da sie unbedingt in die Fußstapfen ihres Vaters treten will, und beginnt daher eine Ausbildung zur Herzchirurgin in einem Krankenhaus in Manhattan. Nach vier Jahren dort verweigert ihr Chef ihr ein begehrtes Stipendium, weil sie nicht gut mit Patienten umgehen kann; sie solle erstmal für ein Jahr als Hausärztin arbeiten. Außerdem macht ihr Freund, mit dem sie seit Studienzeiten zusammen war, mit ihr Schluss. Sie beschließt daher spontan, nach Bluebell im US-Bundesstaat Alabama zu gehen, um die von Dr. Harley Wilkes hartnäckig offerierte Stelle anzunehmen. Als sie dort ankommt, muss sie jedoch feststellen, dass er bereits verstorben ist und ihr die Hälfte seiner Praxis vermacht hat. Sie stellt schnell fest, dass die südliche Gastfreundschaft doch nicht immer so gastfreundlich ist. So ist der andere Arzt in der Stadt, Brick Breeland, weniger darüber erfreut, sich die Praxis mit einer jungen Außenseiterin teilen zu müssen. Zoes einzige Verbündeten sind der Bürgermeister, der ehemalige Footballstar Lavon Hayes, ihr draufgängerischer Nachbar Wade Kinsella und der gut aussehende Anwalt George Tucker, der zufällig der Verlobte von Breelands Tochter Lemon ist. Zoe hat genug und ist bereit, ihre Koffer zu packen, aber ein überraschender Besuch von ihrer versnobten Mutter bringt sie dazu, doch für eine Weile in Bluebell zu bleiben.