Zeitgenössisches Update der berühmten TV-Serie mit einer Mischung aus Episoden aus den Bereichen Science Fiction, Horror und Mystery.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

Im Mittelpunkt steht das Chicagoer Paar Mike Biggs und Molly Flynn. Sie haben Probleme mit ihrem Übergewicht und wollen etwas dagegen tun. Beide besuchen das Treffen der Selbsthilfegruppe für Menschen mit Ess-Störungen Overeaters Anonymous, wo sie sich auch ineinander verlieben.

Während der Rest der USA noch in den Ausläufern der Großen Depression steckt, sorgen Öl, die Ausrichtung der Olympischen Spiele und der beginnende Siegeszug des Tonfilms in Los Angeles für Aufschwung und Hoffnung. Perry Mason (Matthew Rhys), ein Veteran, der noch an seinen Erlebnissen auf den französischen Schlachtfeldern im "Großen Krieg" sowie an seiner frischen Scheidung zu knabbern hat, arbeitet als Ermittler und kommt mehr schlecht als recht über die Runden. Als ein besonderer Fall in sein Büro stolpert, enthüllt Mason mit seinem unbedingten Wahrheitswillen eine in sich zerbrochene Stadt - und womöglich einen Weg, mit sich selbst ins Reine zu kommen.

Die New Yorkerin Zoe Hart wird an ihrer Uni-Abschlussfeier von einem Arzt namens Harley angesprochen, der ihr anbietet, in seiner Hausarztpraxis zu arbeiten. Dieses Angebot lehnt sie aber ab, da sie unbedingt in die Fußstapfen ihres Vaters treten will, und beginnt daher eine Ausbildung zur Herzchirurgin in einem Krankenhaus in Manhattan. Nach vier Jahren dort verweigert ihr Chef ihr ein begehrtes Stipendium, weil sie nicht gut mit Patienten umgehen kann; sie solle erstmal für ein Jahr als Hausärztin arbeiten. Außerdem macht ihr Freund, mit dem sie seit Studienzeiten zusammen war, mit ihr Schluss. Sie beschließt daher spontan, nach Bluebell im US-Bundesstaat Alabama zu gehen, um die von Dr. Harley Wilkes hartnäckig offerierte Stelle anzunehmen. Als sie dort ankommt, muss sie jedoch feststellen, dass er bereits verstorben ist und ihr die Hälfte seiner Praxis vermacht hat. Sie stellt schnell fest, dass die südliche Gastfreundschaft doch nicht immer so gastfreundlich ist. So ist der andere Arzt in der Stadt, Brick Breeland, weniger darüber erfreut, sich die Praxis mit einer jungen Außenseiterin teilen zu müssen. Zoes einzige Verbündeten sind der Bürgermeister, der ehemalige Footballstar Lavon Hayes, ihr draufgängerischer Nachbar Wade Kinsella und der gut aussehende Anwalt George Tucker, der zufällig der Verlobte von Breelands Tochter Lemon ist. Zoe hat genug und ist bereit, ihre Koffer zu packen, aber ein überraschender Besuch von ihrer versnobten Mutter bringt sie dazu, doch für eine Weile in Bluebell zu bleiben.

Der Sträfling Tray wird nach 15 Jahren Haft wegen guter Führung entlassen. Nun kehrt er in eine Welt zurück, die sich radikal verändert hat. Unter anderem ist „sein“ Stadtteil Brooklyn jetzt ein Wohnort für wohlhabende New Yorker. So etwa für seine Ex-Freundin Shay, die mit ihrem wohlhabenden, weißen Lebensgefährten die Zwillinge großzieht, von denen Tray nie erfahren hatte, dass er ihr Vater ist. Da Tray seinen Kinder nahe sein und sie finanziell unterstützen will, aber keine Möglichkeit hat, einen regulären Lebensunterhalt zu bekommen, wendete er seine Überlebenstechniken aus dem Gefängnis an, um sich durchzuschlagen.