Im Jahr 1863 hatte Präsident Lincoln den transkontinentalen Eisenbahnbau initiiert, der zu einem spektakulären Wettstreit zwischen den Gesellschaften Central Pacific und Union Pacific geführt hatte. Die Hauptfigur der Serie ist der ehemalige konföderierte Soldat Cullen Bohannon (Anson Mount), dessen Frau während des Bürgerkriegs ermordet wurde. Mit dem Streben nach Rache im Hinterkopf schließt er sich der westwärts ziehenden Union Pacific an.

Im Mittelpunkt steht eine Gruppe Durchschnittsmenschen, die drei Jahre nach Ausbruch der Epidemie den letzten Überlebenden aus New York nach Kalifornien bringen sollen. Dort befindet sich nämlich das letzte noch funktionierende Labor. Die Antikörper im Blut des Nichtinfizierten sind zwar die letzte Hoffnung für den Fortbestand der Menschheit, aber er birgt auch ein dunkles, gefährliches Geheimnis.

Wir schreiben das Jahr 1858: Unter dem Kommando von Captain Inish Scull verfolgen Texas Ranger den Comanchen Kicking Wolf, der sich als Pferdedieb einen Namen gemacht hat. Als er eines Nachts Sculls Pferd klaut, macht sich der Captain zusammen mit dem Spurensucher Famous Shoes an seine Verfolgung. Die übrigen Ranger schickt Scull unter Führung von Woodrow Call und Augustus McCrae nach Austin zurück – nicht ahnend, dass die Comanchen einen gefährlichen Plan verfolgen.

Die Serie handelt vom Leben der Familie Dutton, die die größte zusammenhängende Ranch besitzt, diese grenzt an den weltberühmten Yellowstone Nationalpakt.

Walt Longmire ist Kriegsveteran und Sheriff der Kleinstadt Absaroka County, alleinerziehender Vater und seit kurzem Witwer. Während die meisten davon ausgehen, dass seine Frau ihrer Krebserkrankung erlag, umgibt ihren Tod in Wahrheit ein düsteres Geheimnis, denn die Umstände ihres Todes sind mysteriös und bis heute nicht geklärt. Von der Gemeinschaft distanziert und von Selbstzweifeln geplagt, versucht Longmire schmerzlich, den Verlust seiner kürzlich verstorbenen Frau zu verarbeiten. Zu dessen Unglück will Branch, ein junger Deputy, ihm den Posten als Sheriff streitig machen. In dieser misslichen Lage gibt es jedoch drei Personen, die zu ihm halten: Seine Tochter Cady, Victoria, eine neue Kollegin im Department und sein langjähriger Freund Henry geben alles, um seiner Isolation und Trauer ein Ende zu setzen.

Vom amerikanischen Unabhängigkeitskrieg direkt in die Gegenwart: 250 Jahre nachdem er auf dem Schlachtfeld getötet wurde, erwacht Soldat Ichabod Crane wieder zum Leben. In Sleepy Hollow muss er sich nicht nur mit den Tücken des 21. Jahrhunderts herumschlagen, sondern trifft auch auf einen alten Kontrahenten: Der kopflose Reiter, den Crane 1781 eigenhändig köpfte, treibt hier als Mörder sein Unwesen. Detective Abbie Mills nimmt die Ermittlungen auf und verbündet sich mit Crane …

Im Zentrum der Geschichte stehen Nathan Rutherford (Ed Helms) und Reagan Wells (Jana Schmieding), deren langjährige Freundschaft auf eine harte Probe gestellt wird. In ihrer Kleinstadt im Bundesstaat New York, die an ein Indianer-Reservat angrenzt, soll eine historische Statue entfernt werden und löst einen Kleinkrieg in der Stadt aus.