Im Fokus der Serie stehen ein alteingesessener Kommissar und sein junger Kollege aus der Großstadt. Während der eine eher ruhig und gemütlich Probleme löst, ist der andere sehr ehrgeizig und stets darauf bedacht noch Karriere zu machen und endlich Rosenheim hinter sich zu lassen. Während der Ermittlungen zu dem jeweiligen Mordfall ergänzen sich beide aber perfekt und schaffen es oft in den letzten Minuten einen Tatverdächtigen zu entlasten und den wahren Täter aufzuspüren.

Mia beginnt ein Medizinstudium, um das Vertrauen einer Dozentin zu gewinnen, mit der sie ein dunkles Geheimnis verbindet, und wird in illegale Genexperimente verwickelt.