Der ehemals schmutzig-reiche Videothekenmagnat Johnny Rose, seine Seifenstarfrau Moira und ihre beiden Kinder, der Über-Hipster-Sohn David und die gesellige Tochter Alexis, finden sich plötzlich pleite und gezwungen, in Schitt's Creek zu leben, einer kleinen deprimierenden Stadt, die sie einst als Scherz gekauft hatten.

In Vorausblenden wurde im Grand Central Terminal der größte Anschlag auf New York seit den Terroranschlägen am 11. September 2001 verübt. Dem FBI liegen Informationen vor, dass der Anschlag von einem der ehemaligen FBI-Rekruten aus Quantico begangen werden sollte. In Quantico befindet sich der FBI-Ausbildungsort für junge FBI-Rekruten, die sogenannten New Agents in Training (kurz NAT). Die mittlerweile FBI-Agentin gewordene Alex Parrish ist zunächst die Hauptverdächtige, doch sie beteuert ihre Unschuld.

Dr. Ephraim Goodweather ist der Leiter des Center for Disease Control in New York. Gemeinsam mit seinem Team wird er einberufen, um den plötzlichen Ausbruch eines mysteriösen Virus zu untersuchen. Schnell stellt sich heraus, dass das Virus die befallenen Menschen in Vampire verwandelt. Während sich die Epidemie ausbreitet, schließen sich „Eph“ und sein Team mit einer Gruppe von Überlebenden zusammen, um im Krieg um das Schicksal der gesamten Menschheit bestehen zu können.