Ted Mosby erzählt seinem Sohn und seiner Tochter von den Ereignissen, die dazu geführt haben, dass er ihre Mutter getroffen hat.

Jessica Day ist eine Lehrerin, die von ihrem Verlobten Spencer betrogen wurde und ihn sowie die gemeinsame Wohnung deswegen verlässt. Über die Webseite Craigslist findet sie eine neue Wohnung und landet so ausgerechnet bei den drei Junggesellen Nick Miller, Schmidt und Coach, wobei letzterer später auszieht. Dafür zieht Winston Bishop ein. Die Jungs sind zunächst nicht gerade begeistert von ihrer neuen Mitbewohnerin, die sich den ganzen Tag Dirty Dancing ansieht, freunden sich jedoch nach und nach mit ihr an. Zusammen mit Jessicas bester Freundin Cece Parekh wollen sie die junge Frau zurück ins Leben holen

Hank Moodys beste Zeiten als Autor sind vorbei. Seine Freundin Karen verlässt ihn samt ihrer gemeinsamen Tochter. Und die Verfilmung seines Bestsellers verkommt zu einer Leinwandschnulze mit Tom Cruise und Katie Holmes. Hanks Frust löst eine Schreibblockade aus. Mit einem ausschweifenden Lotterleben, geprägt von Sexabenteuern und durchzechten Nächten, versucht er, sich abzulenken. Der Zwiespalt zwischen Verpflichtungen und seinen scheinbar unkontrollierbaren Trieben zermürbt ihn. Während er versucht, Karriere, Kindererziehung und Ausschweifungen unter einen Hut zu bringen, will er eigentlich nur eins: sein altes Leben zurück.

Ross, Rachel, Monica, Chandler und Joey sind beste Freunde. Ob bei regelmäßigen Treffen im Café Central Perk oder in der WG mit den lilafarbenen Wänden, gemeinsam wird getratscht, gestritten und gelacht. Dabei ergeben sich im Laufe der Zeit immer wieder auch amouröse Verbindungen in und außerhalb der Gruppe, die zu Konflikten, aber auch zu herrlich romantischen Momenten führen.

Don Most stellte sich im Haus seiner Freundin einer übernatürlichen Erscheinung, die dort herumspukte. Bei einer Teufelsaustreibung begegnete Gina Lee Nolin dem Geist eines Ermordeten. Fred Willard und seine Familie wurden von einer übernatürlichen Eingebung vor einem zukünftigen Unglück gewarnt. Der Geist einer guten Freundin nahm mit Lolita Davidovitch Kontakt auf .

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

Die drei jugendlichen Fische Milo, sein Bruder Oscar und `Drama-Queen' Bea, der Goldfisch, leben im Aquarium einer Zoohandlung. Wenn sie nicht gerade zur Schule gehen, unternehmen sie Ausflüge und erleben Abenteuer mit den anderen Tieren.

Der leichtlebige Danny (Chris D’Elia) lernt den Barbesitzer Justin (Brent Morin) kennen, der auf der Suche nach einer neuen Bleibe ist. Danny befindet sich gerade in einer leichten Sinnkrise, da seine letzte enge Freundin und bisherige Mitbewohnerin ausgezogen ist, um mit dem Mann ihrer Träume eine gemeinsame Zukunft aufzubauen – etwas, woran Danny trotz fortgeschrittenem Alters nicht in geringsten denkt. So erwählt sich Danny Justin als neues „Projekt“, da ihm dessen unbeholfenen Versuche, die Aufmerksamkeit seiner Barfrau Nicki (Briga Heelan) zu erregen, zu Mitleid veranlassen. Dannys drei beste Freunde fallen ebenfalls allesamt in die Kategorie „schwer zu verkuppeln“: Der nerdige Burski (Rick Glassman), der bequemen Slacker Shelly (Ron Funches) und der Barmann Brett (David Fynn) – letzterer hatte gerade erst sein Coming Out und ist im Datingverhalten in seiner neuen Subkultur noch zögerlich. Komplettiert wird das Team durch Dannys trinkstarke Schwester Leslie (Bianca Kajlich) komplettiert. Die hat sich eine Karriere als handelsvertreterin für Spirituosen erwählt, um an kostenlose Proben zu kommen.