In Anlehnung an den gleichnamigen Hit der Coen-Brüder werden in dieser Serie mehrere skurrile Bewohner des US-Bundesstaates Minnesota in „reale“ Verbrechen verwickelt.

Im Mittelpunkt der Handlung befindet sich der schizophrene Dr. Daniel Pierce, der in seiner Eigenschaft als Professor der Neurowissenschaft regelmäßig mit dem FBI kooperiert. Ausschlaggebend für diese Verbindung ist Kate Moretti, eine ehemalige Studentin von Daniel, die nun beim FBI als Agentin arbeitet.

Ein Jahr ist es her, dass ein verheerender Terroranschlag die Stadt Odessa in Texas zerstörte. Die „Heroes“, Menschen mit übernatürlichen Fähigkeiten, werden von der Regierung und der Bevölkerung dafür verantwortlich gemacht – und müssen untertauchen. Doch Verfolger wie Luke und Joanne, die bei dem Unglück einen tragischen Verlust erlitten, wollen die einstigen Helden aufzuspüren, um sich zu rächen. Auch Noah Bennet Agent einer Geheimorganisation zur Kontrolle der Heroes, ist von der Bildfläche verschwunden. Bis ihn der Verschwörungstheoretiker Frady aufspürt und ihm die Wahrheit über den Anschlag offenbart. Unterdessen entdeckt eine neue Generation von Helden ihre Kräfte. Während der schüchterne Tommy nichts lieber als wieder normal sein will, erfährt die behütet aufgewachsene Malina, dass sie für Größeres bestimmt ist. In Tokyo hütet eine junge Frau namens Miko ein dunkles Geheimnis, während auf der anderen Seite der Erde mit Ex-Soldat Carlos ein ganz neuer Typ Held auftaucht.

In der Kleinstadt Twin Peaks wurde die 17-jährige Laura Palmer ermordet. Sheriff Truman und FBI-Agent Cooper machen sich auf die Suche nach dem Täter. Bei ihren Ermittlungen stellen die beiden bald fest, dass in Twin Peaks fast jeder etwas zu verbergen hat.