Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

Deaqon Hayes und Donovan „Van“ Ray sind Mitglieder einer Sondereinheit des Los Angeles Police Department, „Das Schlaraffenland“. Unter Leitung von Billie Chambers werden beide auf Undercover-Einsätze gegen das organisierte Verbrechen geschickt. Für ihre Tarnung können sie auf ihre Lagerhalle voller konfiszierter Autos, Accessoires und Waffen zurückgreifen.

In der erfolgreichen Fernsehshow sind viele Prominente zu Gast und nationale wie internationale Musik-Acts treten auf. Doch im Mittelpunkt stehen die äußert skurrilen Wetten, die häufig den Moderator sowie die Gäste staunen lassen.