Duetto spielt im Jahr 1965 und erzählt die Geschichte der 18-jährigen Cora, einer Brasilianerin aus einer italienischen Familie, die, nachdem sie ihren Vater bei einem tragischen Autounfall verloren hat, mit ihrer Großmutter Lucia nach Apulien, Italien, geht, wo sich noch immer das Gehöft ihrer Vorfahren befindet steht. Lucia, die ein altes Familiengrundstück verkaufen will, trifft auf ihre Schwester Sofia und ihren Ehemann Gino, mit denen sie seit 40 Jahren nicht gesprochen hat.

Im Sommer des Jahres 1957 steht der legendäre italienische Rennwagenbauer Ferrari kurz vor dem Bankrott. Kaum jemand will die sündhaft teuren Luxusautos kaufen und auch im Rennsport hat die Konkurrenz von Maserati die Nase vorn. Im Privaten sieht es nicht besser aus: Enzo Ferrari (Adam Driver) und seine Frau Laura (Penélope Cruz), die das Unternehmen vor zehn Jahren aus dem Nichts aufgebaut haben, haben sich über den tragischen Tod ihres gemeinsamen Sohnes völlig auseinandergelebt. Als Laura dann auch noch von Enzos langjähriger Liebschaft mit Lina Lardi (Shailene Woodley) erfährt, mit der er sogar ein Kind gezeugt hat, entfacht sie einen Krieg um die Firma. Mit dem Rücken zur Wand entscheidet sich Enzo dazu, sein Rennteam am berüchtigten Mille Miglia-Langstrecken-Straßenrennen teilnehmen zu lassen, mit katastrophalen Folgen.