Die Serie handelt vom Leben der Familie Dutton, die die größte zusammenhängende Ranch besitzt, diese grenzt an den weltberühmten Yellowstone Nationalpakt.

Die ausgebrannte Wissenschaftlerin Liz Ortecho (Jeanine Mason), Tochter illegaler Einwanderer, kehrt eher widerwillig in ihre Heimat Roswell im US-Bundesstaat New Mexico zurück. Dort findet sie bald heraus, dass ihr früherer Schwarm, der inzwischen als Polizist tätige Max (Nathan Parsons), in Wahrheit ein Außerirdischer ist. Als solcher verfügt er über außergewöhnliche Fähigkeiten, die er sein ganzes Leben geheimgehalten hat. Auch Liz verspricht nun, Stillschweigen zu bewahren, und Max dabei zu helfen, seiner Herkunft auf den Grund zu gehen. Als ein gewaltsamer Angriff und ein Vertuschungsversuch seitens der Regierung jedoch darauf hindeuten, dass noch mehr Aliens auf der Erde Leben, drohen Angst und Hass, Max wahre Identität offenzulegen und die sich anbahnende Romanze zwischen ihm und Liz zu gefährden.

Ihre Chancen auf Erfolg sind gering - und jeder Fall ein Wettlauf gegen die Zeit. Agent Jack Malone und das Team der FBI Einheit für Vermisstenfälle setzen die neuesten Profiler-Methoden ein, um sich von der Persönlichkeit des Gesuchten ein Bild machen zu können. Keine Lügen, Täuschungen oder Ablenkungsmanöver halten ihren unerbittlichen Ermittlungen stand. Denn sie wissen Bescheid. Indem sie alle Einzelheiten im Leben eines Vermissten analysieren, finden sie heraus, wo er sich aufhalten könnte. Wenn man weiß, wer sie sind, bekommt man auch heraus, wo sie sind. Für Fehler bleibt allerdings keine Zeit. Denn wenn man das Opfer nicht innerhalb von 48 Stunden aufspürt, ist es höchstwahrscheinlich tot.

Als seine pubertäre Tochter bei ihm einzieht, muss sich ein alleinerziehender Vater und Eigentümer einer Kosmetik-Marke auf die Schnelle an die Vaterrolle gewöhnen.

Bombenexperte Horatio Caine ist der Leiter des CSI-Teams in Miami: Zu seinen besonderen Merkmalen gehören sein fotografisches Gedächtnis und sein trockener Charme. An Caines Seite ermitteln die Ballistikerin und Waffenexpertin Calleigh Duquesne und der Bücherwurm Tim Speedle, der die Straßen von Miami kennt wie seine eigene Westentasche. Dazu kommen die DNA-Spezialistin Alexx Woods und der Tauchexperte Eric Delko, der die Wasserwege Floridas im Schlaf abtauchen könnte. Diese fünf Ermittler decken mit modernsten Methoden auf, was sich allein vor den Augen der Tätern und Opfern abgespielt hat - immer getreu nach dem Motto: Menschen können lügen, Beweise nicht!

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.