Wirtschaftsanwalt Nick Fallin, in der Kanzlei seines Vaters Burton Fallin tätig, wurde wegen Drogenbesitzes zu einer Bewährungsstrafe verurteilt. Zu seinen Auflagen gehört Sozialdienst bei der Jugendrechtshilfe. Schon am ersten Tag wird er von Alvin Masterson, dem Leiter der Einrichtung, als Vertreter des kleinen Hunter Reed zu Gericht geschickt. Als Nick hört, der Vater des Jungen habe dessen Mutter umgebracht, lehnt er den Fall ab. Doch Laurie Solt vom Jugendamt stimmt ihn um.

Ihre Chancen auf Erfolg sind gering - und jeder Fall ein Wettlauf gegen die Zeit. Agent Jack Malone und das Team der FBI Einheit für Vermisstenfälle setzen die neuesten Profiler-Methoden ein, um sich von der Persönlichkeit des Gesuchten ein Bild machen zu können. Keine Lügen, Täuschungen oder Ablenkungsmanöver halten ihren unerbittlichen Ermittlungen stand. Denn sie wissen Bescheid. Indem sie alle Einzelheiten im Leben eines Vermissten analysieren, finden sie heraus, wo er sich aufhalten könnte. Wenn man weiß, wer sie sind, bekommt man auch heraus, wo sie sind. Für Fehler bleibt allerdings keine Zeit. Denn wenn man das Opfer nicht innerhalb von 48 Stunden aufspürt, ist es höchstwahrscheinlich tot.

Als Computer-Freak Chuck Bartowski eine E-Mail öffnet, in der unsichtbar Staatsgeheimnisse einkodiert sind, lädt er ahnungslos einen kompletten Server voller geheimer Daten in sein Gehirn und wird unversehens in eine neue Laufbahn katapultiert: Er ist jetzt der wichtigste Geheimagent des Staates. Jetzt rückt Chuck nicht länger den Computerviren zu Leibe, sondern er jagt Profi-Killer und internationale Terroristen.

Eine Reihe junger Anwälte in einem der wichtigsten Gerichtsbezirke der USA arbeitet entweder bei der Staatsanwaltschaft oder bei privaten Kanzleien – dem Southern District of New York in Manhattan. Dort landen zum Beispiel alle großen Fälle der Millionenmetropole New York, etwa der Finanzbetrug von Bernie Madoff, die Verhandlungen um die Anschläge vom 11. September 2001 oder auch der Untergang der Titanic. Neben der Arbeit müssen die jungen Juristen auch mit den Problemen in ihrem Privatleben fertig werden

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.