Tree Hill ist eine Kleinstadt. Vielleicht zu klein für die Halbbrüder Lucas und Nathan Scott, die außer ihrem Vater nicht viel gemein haben. Nathan ist der privilegierte Stammhalter, Lucas der uneheliche Sohn und Außenseiter – jetzt spielen sie beide im selben Highschool-Basketballteam. Im Mittelpunkt der schicksalhaften Beziehung von Lucas und Nathan stehen die sportlichen Herausforderungen ebenso wie die Herzenangelegenheiten

Das New Yorker Team der Forensiker und Spurensucher der CSI (Criminal Scene Investigation) macht sich in der Ostküsten-Metropole daran, ungelöste und ungewöhnliche Mordfälle zu lösen. Dabei achten sie auch auf kleinste Details, denn jede noch so unwichtig erscheinende Spur könnte den wahren Täter entlarven.

Im Mittelpunkt der Serie steht die Familie Wilson mit den Kindern Annie und Dixon. Die Wilsons ziehen von Kansas nach Beverly Hills, Los Angeles, weil sich der Vater Harry um seine Mutter kümmern will, die ein Alkoholproblem hat. Annie und Dixon gehen auf die fiktive West Beverly Hills High School, an der Harry Direktor wird, was für Dixon und Annie nicht sehr leicht wird.

Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Für die Feuerwehrmänner und Rettungssanitäter der Feuerwache 51 in Chicago sind Stress und Gefahren an der Tagesordnung. Die enorme Verantwortung, der sich die Alltagshelden aussetzen, macht auch vor dem Privatleben nicht halt. Matthew Casey, der Chef von Truck 81, steckt gerade mitten in einer Scheidung und sucht in seinem Job Ablenkung. Nach dem Tod eines Feuerwehrmanns gerät er mit Kelly Severide, dem Anführer von Rescue Squad 3, aneinander. Trotz gelegentlicher Scharmützel ist das Department für die meisten Teammitglieder wie eine Ersatzfamilie, zumal die bisweilen traumatischen Erlebnisse während der Einsätze für eine emotionale Bindung sorgen.

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.