Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.

Ein exzentrisches Genie bildet zusammen mit ebenfalls hochbegabten Kollegen das internationale Netzwerk „Scorpion“, das die Menschheit als letzte Möglichkeit vor modernen Bedrohungen wie Terroreinheiten oder Naturkatastrophen schützen soll.

Lena (Sherri Saum) und Stef (Teri Polo), ein lesbisches Pärchen mit unterschiedlichen ethnischen Herkünften, sind die Fosters, die sich neben ihrem biologischen Kind um zahlreiche weitere Adoptiv- und Pflegekinder kümmern. Während sich Lena als selbstlose Schulleiterin stets um das Wohlergehen sozial schwacher Kinder bemüht, ist Stef in diesem Punkt nicht ganz so engagiert, weshalb es öfter zu Konflikten kommt.

Catherine Chandler, eine Ermittlerin der New Yorker Mordkommission, wird noch immer von den Schatten der Vergangenheit heimgesucht. Vor neun Jahren hat sie mit ansehen müssen, wie ihre Mutter von einem Unbekannten ermordet wird. Sie selbst wurde in letzter Minute von einer mysteriösen Gestalt vor dem sicheren Tod bewahrt. Nach langer Suche findet sie ihren Lebensretter: Der offiziell für tot erklärte Vincent Keller ist Überlebender eines misslungenen militärischen Experiments. Sobald sein Adrenalinspiegel steigt, verwandelt sich Vincent in eine Kreatur, die ihre verschärften Sinne und Kräfte nicht kontrollieren kann. Catherine willigt ein, seine Identität zu schützen – der Beginn einer eigenwilligen Partnerschaft.

Der als Kind erblindete Matt Murdock kämpft im New Yorker Stadtteil Hell's Kitchen gegen Unrecht und Verbrechen – tagsüber als Anwalt, nachts als Superheld Daredevil.

Eine Gruppe von Kleinstadtbewohnern erlebt die zwölf Stunden einer Purge-Night. Im Verlauf der Nacht werden sie mit ihrer jeweiligen Vergangenheit konfrontiert und finden dabei heraus, wie weit sie zu gehen bereit sind, wenn keine Regeln und Strafandrohungen ihnen Grenzen setzen.

Nachdem der vielfach ausgezeichnete Navy SEAL Thomas Magnum aus Afghanistan zurückkehrt, beschließt er, Privatdetektiv zu werden. Um seinen Traum zu finanzieren, arbeitet er als Sicherheitsberater auf dem luxuriösen Wohnkomplex Robin's Nest auf Hawaii und lebt im Gästehaus des riesigen Grundstückes. Hilfe erhält Magnum von der Managerin des Anwesens, der ehemaligen MI:6-Agentin Juliet Higgins.

In einer Zukunft, die eher wie eine neo-viktorianische Epoche aussieht, leben Menschen mit einer nicht unerheblichen Anzahl nicht-menschlicher Flüchtlingen zusammen, die von einem Krieg geflüchtet sind, der ihre Heimat in Schutt und Asche gelegt hat. Zwischen den Menschen und den „mystischen“ Kreaturen herrscht ein brüchiger Frieden, der ins Wanken gerät, als es zu einer Reihe von Morden unter den Neuankömmlingen kommt …

In einem Alter, in dem sich andere zur Ruhe setzen wollen, tauscht John Nolan das beschauliche Kleinstadtleben gegen einen Neuanfang in Los Angeles ein: Er möchte seinen Lebenstraum verwirklichen und als Polizist arbeiten. Inmitten von Anwärtern in ihren 20ern muss sich Nolan nun als ältester Rookie des LAPD bewähren.

Der Special Agent in Charge der NCIS-Niederlassung im Marinestützpunkt auf Pearl Harbor führt ein Team von Agenten, die versuchen, ihren Pflichten für Familie ebenso nachzukommen wie denen für ihr Heimatland. Sie ermitteln in Fällen, die Marine-Angehörige, die nationale Sicherheit und Geheimnisse der Inseln betreffen.

Im Zentrum der Serie stehen die beiden besten Freundinnen Jane Rizzoli und Maura Isles . Rizzoli ist eine Detective in der Bostoner Mordkommission. In dieser männerdominierten Welt kommt sie mit ihrem burschikosen Auftreten gut zurecht. Ihr engster Kollege und ehemaliger Partner ist der erfahrene Detective Vince Korsak und zusammen mit Rizzolis aktuellem Partner, dem jungen Frost bilden die drei ein erfolgreiches Ermittlerteam.

Als Witwer und Vater von zwei Kindern beginnt Codell Walker mit einem neuen Partner, der eine der wenigen weiblichen Rangers in der Geschichte ist, Verbrechen zu bekämpfen.