Peter Parker ist demaskiert und kann sein normales Leben nicht mehr von den hohen Einsätzen als Superheld trennen. Als er Doctor Strange um Hilfe bittet, wird die Lage noch gefährlicher und er muss entdecken, was es wirklich bedeutet, Spider-Man zu sein.

Boston, 15. April 2013 – Wie jedes Jahr zieht es tausende Läufer und Zuschauer aus aller Welt an die Strecke des beliebten Bostoner Marathons. Doch die Feierlichkeiten verstummen schlagartig, als zwei Sprengsätze an der Zielgeraden detonieren. Noch ist unklar, ob den Explosionen weitere folgen werden. Aber Police Sergeant Tommy Saunders versucht einen klaren Kopf zu bewahren und die ersten Rettungseinsätze zu koordinieren – obwohl seine Frau Carol beinahe selbst den Detonationen zum Opfer gefallen wäre. Für die Ermittler beginnt ein packender Wettlauf gegen die Zeit und eine der nervenaufreibendsten Großfahndungen in der Geschichte Amerikas nimmt seinen Lauf…