Gemeinsam sind die beiden ungleichen Brüder ein unschlagbares Team: Der couragierte FBI-Agent Don Eppes und das introvertierte Mathematik-Genie Charlie, den Don bei schwierigen Fällen als Berater engagiert. Denn Charlie kann wissenschaftliche Formeln und Gesetzmäßigkeiten auf die Realität übertragen. So berechnet er beispielsweise aus den unterschiedlichen Tatorten eines Serienkillers dessen möglichen Wohnort, analysiert eine Bankraubserie oder findet über seine Auswertungen die Erklärung für eine rätselhafte Krankheit.

Wahrheit ist Ansichtssache. Die Madison Avenue, New York, 1960. Die Werbebranche ist Goldgrube und Haifischbecken zugleich. Jeder steht sich selbst am nächsten. In dieser glitzernden und egozentrischen Welt gibt es einen Mann, der das Spiel zwischen Sein und Schein perfekt beherrscht: Don Draper, Star der Werbeagentur 'Sterling Cooper' und Liebling der Frauen. An seinem Stuhl sägen ehrgeizige Nachwuchs-Kreative, die keine Skrupel kennen, um ganz nach oben zu kommen... 'Mad Men' ist ein bissiger Blick auf die Sexy Sixties. Eine Zeit, in der Sexismus, Zigaretten und das tägliche Glas Whiskey noch zum guten Ton gehörten.

Die Serie handelt von dem zwölf Jahre lang unschuldig inhaftierten Polizisten Charlie Crews, der nach seiner Freilassung eine hohe Entschädigung und seine Wiedereinstellung erhält. Offiziell darf die genaue Summe nicht genannt werden, sie soll aber angeblich 50.000.000 US$ betragen. Trotz des Vermögens will er als Detective in den aktiven Polizeidienst des Los Angeles Police Department zurückkehren, was bei seinen Weggefährten, Kollegen und Vorgesetzten Verwunderung hervorruft. Ihm zur Seite gestellt wird Detective Dani Reese. Zu ihren Aufgaben gehört es auch, ihren Partner im Auge zu behalten, da befürchtet wird, dass er sich an denjenigen rächen will, die ihn damals zu Unrecht hinter Gitter gebracht haben. Als trockene Alkoholikerin und ehemalige Drogensüchtige steht sie dabei selbst unter Beobachtung durch ihre Vorgesetzten.

Jim Longworth arbeitet als Detective beim Chicagoer Morddezernat. Dort gerät er mit seinem Vorgesetzten aneinander, welcher ihm eine Affäre mit seiner Ehefrau unterstellt. Als Folge sucht sich Jim einen neuen Job in Broward County, Florida, wo er nun für das Florida Department of Law Enforcement (FDLE) arbeitet. Er hat sich den Ort nach eigener Aussage ausgesucht, da er dort „an seiner Bräune und seinem Golfspiel arbeiten kann“. Er nimmt an, dass es in diesem verschlafenen Nest praktisch keinerlei Kriminalität zu geben scheint, bis er sieht, dass es doch eine Vielzahl von Morden gibt. Neben seiner Arbeit spielt er zusammen mit dem lokalen Rechtsmediziner Carlos Sanchez Golf.