Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und – natürlich – Stifflers Mom wiedersehen.

Nach den traumatischen Ereignissen im ersten Teil verlässt Skye Rotter ihre Heimatstadt in der Hoffnung, anderswo ein normales Leben führen zu können. Sie findet ihre leibliche Mutter Carolyn, die Charlie Rotter einst verließ und dabei Skye bei ihm zurückließ und inzwischen einen neuen Mann und eine weitere Tochter, Alex, hat. Doch Charlie spürt sie auch hier auf, der Kampf ums Überleben beginnt erneut. Charlie tötet unter anderem Carolyn und ihren Mann, dann gelingt es Skye, ihn zu töten. Auch Alex überlebt schwer traumatisiert.