Die Serie konzentriert sich hauptsächlich auf die Abenteuer der vier Kinder Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman und Kenny McCormick in der fiktionalen Kleinstadt South Park in den Rocky Mountains in den USA der Gegenwart. Neben den vier Hauptcharakteren wird die Stadt von einer Reihe von zusätzlichen Charakteren bevölkert.

Das New Yorker Team der Forensiker und Spurensucher der CSI (Criminal Scene Investigation) macht sich in der Ostküsten-Metropole daran, ungelöste und ungewöhnliche Mordfälle zu lösen. Dabei achten sie auch auf kleinste Details, denn jede noch so unwichtig erscheinende Spur könnte den wahren Täter entlarven.

Shawn Spencer ist selbsternannter Detektiv. Von seinem Vater Henry, einem angesehenen Polizisten, wurde er trainiert, sich alle Dinge in seinem Umfeld genau einzuprägen, seien sie auch noch so klein oder unwichtig. Über seine Erziehung unzufrieden kehrte Shawn seinem Vater jedoch den Rücken. Nach einigen misslungenen Lebensabschnitten erkennt er seine Gabe, ungelöste Fälle der Polizei mithilfe seines fotografischen Gedächtnisses lösen zu können. Dabei gibt Shawn aber stets vor ein Hellseher zu sein. Nachdem er der Polizei in mehreren Fällen helfen konnte und diese ihn immer wieder als Unterstützung anfordert, gründet Shawn schließlich mit seinem Freund Burton Guster eine eigene Detektei.

Als Strafe für das Verteilen von Flugblättern, auf denen ihre Lehrerin Ms. Briggs mit dem Unterkörper eines Rhinozeros zu sehen war, mussten Carly und Sam das Casting von Ms. Briggs’ Talentshow durchführen und auf Video aufnehmen, damit die Teilnehmer ins Netz gestellt werden konnten. Während einer kurzen Pause lästerten Carly und Sam über Ms. Briggs. Freddie stellte diese Szene versehentlich ins Netz. Aus Verärgerung darüber lehnte Ms. Briggs alle Vorschläge für die Talentshow ab, worauf Carly auf die Idee kam, eine eigene Webshow zu produzieren, um Kindern eine Chance zu geben, ihre unentdeckten und eigenartigen Talente zu zeigen. Die Webshow bekam den Namen iCarly, nach ihrer Erfinderin Carly. Das „i“ steht dabei für Internet. Die Idee für den Namen hatte Freddie, der Technische Produzent. Die Show läuft einmal pro Woche und wird immer live gesendet.

Sarah Connor und ihr Sohn John versuchen im Jahr 1999 unter falschem Namen ein normales Leben zu führen, nachdem sie die Computerfirma Cyberdyne zerstört haben, und somit den Tag des Jüngsten Gerichts abgewendet zu haben glauben. Dabei müssen sie nicht nur vor den Behörden auf der Hut sein, die sie als psychopathische Terroristen verfolgen, sondern auch vor weiteren Maschinenwesen aus der Zukunft.

Es ist ein ganz normales Zimmer in einem gewöhnlichen Hotel in Amerika: Zimmer 104. Der Raum bleibt derselbe, doch die Gäste wechseln ständig. Dabei geschehen lustige, herzzerreißende und manchmal auch gruselige Dinge.

Die Mockumentary begleitet die Familien von Jay Pritchett, seiner Tochter Claire Dunphy und seines Sohns Mitchell Pritchett . Während Claire die Rolle der Hausfrau in einer klassischen Familie innehat, ist Jay mit einer viel jüngeren Frau verheiratet, mit der er seinen Stiefsohn erzieht. Mitchell und sein Lebensgefährte haben ein asiatisches Baby adoptiert.