Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Dr. John Becker, ein hervorragender Arzt mit einer Praxis in der Bronx in New York, hat Probleme mit seinen Mitmenschen. Ständig nörgelt und schimpft er über Patienten, Kollegen und Freunde. Aber eigentlich hat er ein Herz aus Gold und würde für Menschen die ihn brauchen Meilen weit gehen um ihnen zu helfen. An jedem Tag geht John in ein kleines Cafe in der Nähe seiner Praxis und trifft dort Barkeeperin Reggie und den blinden aber klugen Zeitungsverkäufer Jake, die beide genau wissen, wie sie ihn nehmen müssen. In der Praxis macht ihm Aushilfe Linda das Leben nicht gerade leichter, doch die „gute Seele“ der Praxis Margret greift hier gelegentlich ein.

In der Mysterieserie „X-Factor: Das Unfassbare“ wird das Urteilsvermögen der Zuschauer auf die Probe gestellt. Nachdem der Moderator die Sendung mit einer optischen Illusion eingeleitet hat, werden nacheinander verschiedene Storys gezeigt, in denen eine mysteriöse Begebenheit der Kern ist. Der Zuschauer soll nun entscheiden, welche wahr, und welche falsch sind. Am Ende der Sendung löst der Moderator die Storys auf.