Auf der Bridge of the Americas an der mexikanisch-US-amerikanischen Grenze bei El Paso (USA) und Ciudad Juárez (Mexiko) wird eine Leiche gefunden, die genau auf der Grenzlinie geteilt ist. Schnell stellt sich heraus, dass es sich um zwei verschiedene Frauenleichen handelt, die vor Ort zu scheinbar einer zusammengelegt wurden. Die US-amerikanische Polizistin Sonya Cross und der mexikanische Polizist Marco Ruiz ermitteln gemeinsam.

Im Mittelpunkt der Serie steht die mittelständische Familie Heck, die in der fiktiven Stadt Orson in Indiana lebt. Die Handlung wird aus Sicht der Mutter Frankie Heck erzählt. Zentrale Themen der Serie sind finanzielle Nöte, Schwierigkeiten in Schule, Beruf und später auf dem College, allerlei soziale und familiäre Verpflichtungen sowie der Alltag der fünfköpfigen Familie.

Die drei Schwestern Prue, Piper und Phoebe Halliwell beziehen nach dem Tod ihrer Großmutter gemeinsam das alte Familienanwesen in San Francisco. Als Phoebe, die jüngste der Geschwister, auf dem Dachboden ein antikes Buch findet und einen Vers daraus vorliest, entfesselt sie damit ungeahnte Kräfte und verwandelt sich und ihre Geschwister in die mächtigsten Hexen aller Zeiten. Von da an sind die Drei dazu verdammt, das Böse zu bekämpfen und Unschuldige zu beschützen. Während Phoebe in der Lage ist, in die Zukunft zu sehen und Prue mit ihrer Willenskraft Gegenstände bewegen kann, ist es Piper sogar möglich, die Zeit anzuhalten und durch Berührung einzelne Personen aus dem erstarrten Raum-Zeit-Gefüge herauslösen.

Nachdem eine hoffnungsvoll gestartete Karriere als Baseball-Profi an seinen unkontrollierten Aggressionen gescheitert ist, schlägt Charlie Goodson eine zweite Laufbahn als Psychiater ein. Obwohl er selbst nicht das beste Vorbild ist, spezialisiert er sich auf Therapiestunden, in denen er seinen Patienten zeigt, wie sie ihre Wutausbrüche unter Kontrolle bringen können.