Mushi sind Wesen, die man weder als Tiere, Pflanzen, Insekten oder Geister bezeichnen kann. Sie existieren in unterschiedlichsten Arten auf der Welt. Sie leben in Städten, der Natur, im Wasser oder in der Luft sowie neben Pflanzen, Tieren und Menschen. Manche Arten finden aus Versehen, manche auch gezielt, den Kontakt zu Menschen und gehen eine Verbindung ein, die für diese sowohl gut als auch schlecht sein kann. Der Protagonist Ginko, ein Mushishi, ist ein Mann, der sich auf Mushi spezialisiert hat. Er sammelt Informationen und rettet auf seinen Streifzügen durchs Land oftmals von Mushi befallenen Menschen das Leben oder befreit sie zumindest aus einer unangenehmen Situation, die durch Mushi entstanden war.

Die Zwillinge Hanni und Nanni müssen ihre Schule wechseln. Ihre Freundinnen dürfen auf ein Luxusinternat gehen, aber die Eltern von Hanni und Nanni wollen, dass ihre Kinder in das Internat St. Clare's gehen. Anfangs sind die beiden von der neuen Schule überhaupt nicht überzeugt, erkennen aber bald, dass ihre Schule gar nicht so schlecht ist. Bald darauf finden sie viele gute Freundinnen, mit welchen sie viele Abenteuer erleben.