Die Karriere des Ausnahme-Illusionisten Cameron Black ist nach einem Skandal ruiniert. Er ist der Überzeugung, dass ein kriminelles Mastermind seinen Fall eingefädelt hat. Als das FBI einen Fall verfolgt, bei dem ein gesuchter Schwerkrimineller scheinbar in einer Explosion gestorben ist, kann Black ausknobeln, wie der seinen Tod nur vorgetäuscht haben könnte. Zudem scheint der Fall Verbindungen zum Skandal um Black zu haben.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

Jessica Day ist eine Lehrerin, die von ihrem Verlobten Spencer betrogen wurde und ihn sowie die gemeinsame Wohnung deswegen verlässt. Über die Webseite Craigslist findet sie eine neue Wohnung und landet so ausgerechnet bei den drei Junggesellen Nick Miller, Schmidt und Coach, wobei letzterer später auszieht. Dafür zieht Winston Bishop ein. Die Jungs sind zunächst nicht gerade begeistert von ihrer neuen Mitbewohnerin, die sich den ganzen Tag Dirty Dancing ansieht, freunden sich jedoch nach und nach mit ihr an. Zusammen mit Jessicas bester Freundin Cece Parekh wollen sie die junge Frau zurück ins Leben holen