Das Knickerbocker-Krankenhaus in New York City arbeitet mit innovativen Chirurgen, Krankenschwestern und Mitarbeitern, die medizinische Einschränkungen überwinden müssen, um die hohe Sterblichkeit zu verhindern. Hierbei legt die Serie den Fokus nicht nur auf die tägliche Arbeit im Krankenhaus, sondern auch auf das persönliche Leben des Personals. Dr. John Thackery (teilweise basierend auf einer historischen Persönlichkeit, William Stewart Halsted[2]), der neu ernannte Chefchirurg, bekämpft seine Kokain- und Opiumsucht mit seinem Ehrgeiz für medizinische Entdeckungen und Ansehen unter seinen Kollegen. Währenddessen muss Dr. Algernon Edwards, ein dunkelhäutiger Harvard-Absolvent, um Respekt in dem vornehmlich von Weißen genutzten Krankenhaus und der rassistisch aufgeladenen Stadt kämpfen. Um die wirtschaftliche Existenz des Krankenhauses zu sichern, sollen wohlhabende Patienten gewonnen werden, ohne dabei Abstriche in der Qualität der Pflege zu machen.

Gone erzählt die Geschichte von Kit "Kick" Lanigan. Kit wurde als Kind entführt und von FBI-Agent Frank Novak gerettet. Nach diesen traumatischen Kindheitserinnerungen fasst Kit den Entschluss sich nie wieder wehrlos fühlen zu wollen und wird durch jahrelanges Kampfsport- und Schießtraining zur Selbstverteidigunsexpertin. Als sie eines Tages von Agent Novak gebeten wird ihn bei seinen Ermittlungen zu unterstützen zögert sich nicht lange.