Die Serie erzählt die Geschichte der vier Freundinnen Hanna Marin, Aria Montgomery, Spencer Hastings und Emily Fields, welche in Rosewood, einem Vorort von Philadelphia leben und deren Leben sich nach dem spurlosen Verschwinden ihrer Freundin Alison DiLaurentis vollkommen und drastisch verändert. Die Geschichte beginnt mit der Rückkehr Aria Montgomerys, welche zusammen mit ihrer Familie ein Jahr in Island gelebt hat und nun zurück nach Rosewood kommt. Zur selben Zeit erhalten Aria und ihre Freundinnen plötzlich mysteriöse Nachrichten und Drohungen von einer unbekannten Person namens „A“. Die Handlung der Serie besteht in den Anstrengungen der vier Freundinnen hinter die Identität von „A“ zu kommen und dabei das Verschwinden ihrer Freundin Alison aufzuklären.

Als Witwer und Vater von zwei Kindern beginnt Codell Walker mit einem neuen Partner, der eine der wenigen weiblichen Rangers in der Geschichte ist, Verbrechen zu bekämpfen.

Rick ist ein geistig unausgeglichener, aber wissenschaftlich begabter alter Mann, der vor kurzem wieder mit seiner Familie zusammengefunden hat. Er verbringt die meiste Zeit damit, seinen jungen Enkel Morty in gefährliche, ausgefallene Abenteuer im Weltraum und in alternativen Universen zu verwickeln. Zusammen mit Mortys ohnehin schon instabilem Familienleben verursachen diese Ereignisse Morty viel Kummer zu Hause und in der Schule.

Zur Finanzierung ihres Bio-Tech-Start-ups schließen eine idealistische Wissenschaftlerin und ihr Mann mit einem Investor einen skandalösen Deal.

Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Teenager Zoey richtet sich in ihrem neuen Internat ein. Bis vor kurzem beherbergte die Schule nur Jungs. Zoey und ihre Freundinnen mischen den Alltag der alteingesessenen Klassenkameraden ordentlich auf.