Die Serie handelt von einer Gruppe von Secret Service Agenten, die im Warehouse 13 lagernde Artefakte bewachen und neu auftauchende Artefakte aufspüren um sie ebenfalls einzulagern.

Im 23. Jahrhundert ist eine vermisste Frau das Verbindungsglied zwischen einem Sicherheitsagenten, dem Kapitän eines Eisfrachters und einer friedliebenden Diplomatin. Das Verschwinden der reichen politischen Aktivistin Julie Mao verkettet die Leben des Detectives auf Ceres, Joe Miller (Thomas Jane), des zufälligen Kapitäns James Holden (Steven Strait) und der UN-Politikerin Chrisjen Avasarala (Shohreh Aghdashloo). Während der andauernden politischen Spannungen zwischen Erde, Mars und dem Gürtel enthüllen sie die größte Verschwörung aller Zeiten.

Nachdem ihr Vater grausam ermordet wurde ziehen die drei Locke-Geschwister Tyler, Kinsey und Bode gemeinsam mit ihrer Mutter Nina nach Maine in das Haus ihrer Vorfahren, das Keyhouse. Noch ahnen die Lockes nicht, dass dort jede Menge magische Schlüssel versteckt sind, die Türen zu kuriosen Kräften und Geheimnissen öffnen – und dass auch ein gefährlicher Dämon die Schlüssel um jeden Preis in seinen Besitz bringen will und daher die Bewohner zu manipulieren versucht.

Auf einem Flug über der nördlichen, US-amerikanischen Wildnis stürzt ein Flugzeug mit einer Mädchen-Fußballmannschaft ab. Auf die (un-)glücklichen Überlebenden wartet ein Kampf um das Überleben in der Wildnis, den sie zuerst als Team angehen, das aber schnell in sich bekämpfende Grüppchen zerfällt. Die Erlebnisse werden ihr weiteres Leben bestimmen: Denn auch noch 25 Jahre nach dem Absturz und der Rückkehr in die „normale Gesellschaft“ müssen sie täglich mit den Auswirkungen ihrer damaligen Erlebnisse klar kommen.

Für die Feuerwehrmänner und Rettungssanitäter der Feuerwache 51 in Chicago sind Stress und Gefahren an der Tagesordnung. Die enorme Verantwortung, der sich die Alltagshelden aussetzen, macht auch vor dem Privatleben nicht halt. Matthew Casey, der Chef von Truck 81, steckt gerade mitten in einer Scheidung und sucht in seinem Job Ablenkung. Nach dem Tod eines Feuerwehrmanns gerät er mit Kelly Severide, dem Anführer von Rescue Squad 3, aneinander. Trotz gelegentlicher Scharmützel ist das Department für die meisten Teammitglieder wie eine Ersatzfamilie, zumal die bisweilen traumatischen Erlebnisse während der Einsätze für eine emotionale Bindung sorgen.

Auf einem Flug über der nördlichen, US-amerikanischen Wildnis stürzt ein Flugzeug mit einer Mädchen-Fußballmannschaft ab. Auf die (un-)glücklichen Überlebenden wartet ein Kampf um das Überleben in der Wildnis, den sie zuerst als Team angehen, das aber schnell in sich bekämpfende Grüppchen zerfällt. Die Erlebnisse werden ihr weiteres Leben bestimmen: Denn auch noch 25 Jahre nach dem Absturz und der Rückkehr in die „normale Gesellschaft“ müssen sie täglich mit den Auswirkungen ihrer damaligen Erlebnisse klar kommen.