Eigentlich hätte das Leben von Danny Tanner perfekt sein können. Mit seiner Familie lebt er in San Francisco und kann sogar ein eigenes Haus seinen Besitz nennen. Doch dann verstirbt plötzlich seine Frau Pamela bei einem Unfall. Daraufhin sieht sich der Witwer mit ungeahnten Herausforderungen des Alltags mit seinen drei aufgedrehten Töchtern – D.J., Stephanie und Michelle – konfrontiert. Das Leben als alleinerziehender Vater ist hart und darüber hinaus gerät Danny auch im Rahmen seiner Arbeit als Sportjournalist fürs Fernsehen unter Druck. Hilfesuchend wendet er sich an seinen besten Freund Joey, einen Komiker, und seinen Schwager Jesse, einen erfolglosen Musiker. Gemeinsam versuchen die drei Männer, die Lage im Full House unter Kontrolle zu bringen.

Das „Cheers“ ist eine Kellerbar in Boston, die dem ehemaligen Baseballstar Sam Malone gehört. Wegen Alkoholproblemen musste er seine Karriere aufgeben. Inzwischen ist er trocken, doch seine andere Leidenschaft, die Frauen, hat er nicht aufgegeben. Sein kleines schwarzes Buch mit über 2500 Namen und Telefonnummern ist legendär. Hinter der Theke steht „Coach“ Ernie Pantusso, ein etwas zerstreuter ehemaliger Baseballtrainer und Clubmanager. An den Tischen bedient Carla Tortelli, die mit ihrem kessen Mundwerk garantiert keine Antwort schuldig bleibt. Treue Stammgäste sind Norm Peterson, ein kleiner Buchhalter, aber großer Sportkommentator, und der beinahe allwissende Postbeamte Cliff Calvin.