Die Serie spielt in der Stadt „Deadwood“ in den Wochen nach dem von General Custer an den Indianern verübtem Massaker. In der Stadt regiert das Verbrechen und die Korruption, als eines Tages der desillusionierte und verbitterte ehemalige Gesetzeshüter Wild Bill Hickok die Stadt erreicht. Mit ihm trifft auch Seth Bullock (Timothy Olyphant) dort ein, der in diesem Kaff einen Neuanfang versuchen will. Beide Männer geraten an den „Herrscher“ der Stadt, Al Swearengen (Ian McShane), der gleichzeitig Saloon- und Hotel-Besitzer ist. In der Serie geht es um die Verstrickungen der Drei miteinander und dem Treiben der Stadt „Deadwood“ im Jahre 1876.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.