Im Mittelpunkt der Serie steht das hochmoderne Chicago Hope Hospital, in dem talentierte, aber auch problembeladene Ärzte arbeiten. Einer von ihnen ist Dr. Jeffrey Geiger, ein genialer Chirurg mit emotionalen Problemen, die in der psychischen Verfassung seiner Frau begründet liegen. Dr. Geigers bester Freund ist der Neurochirurg Dr. Aaron Shutt, der unter seiner Scheidung und unter der schlechten Beziehung zu seinem Vater leidet. Zum Team gehört auch die talentierte Herzchirurgin Dr. Kate Austin, die mit ihrer feministischen Einstellung und ihrem Ehrgeiz oft aneckt und mit Dr. Geiger um den Posten des Chefchirurgen konkurriert.

Als Bauunternehmer Adam von seiner Frau Andi erfährt, dass sie wieder als Labortechnikerin in einem Krankenhaus arbeiten gehen will, hat er plötzlich nicht nur den Haushalt, sondern auch die Erziehung der drei gemeinsamen Kinder an der Backe. Schnell stellt er fest, dass sein neuer Alltag als Hausmann doch nicht ganz so verläuft, wie geplant. Adams älterer Bruder und Geschäftspartner Don grätscht auch gerne mal dazwischen und sorgt für regelmäßigen Bruderzwist. Und als wäre die eigene Familie nicht schon genug Ballast, muss Adam auch noch die gutgemeinten Erziehungsratschläge von Marie ertragen, deren Kinder die gleiche Schule wie Adams besuchen. Wertvoll sind allerdings die Tipps von Hausmann Lowell, der schon seit einigen Jahren weiß, wie man(n) einen Haushalt schmeißt. Im Laufe der Zeit mischt sich auch Joe), Adams bissiger Vater, in die Erziehungsarbeit und die Ehe seines Sohnes ein.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.