Da American Crime Story eine Anthologie-Serie ist, erzählt jede Staffel eine in sich abgeschlossene Geschichte, die komplett unabhängig vom Geschehen der anderen Staffel funktioniert. Dennoch besteht die Möglichkeit, das zu einem späteren Zeitpunkt auf vorherige Geschehnisse zurückgegriffen wird. Im konkreten Fall von American Crime Story drehen sich die einzelnen Geschichten um Kriminalfälle, die sich tatsächlich in den USA ereignet haben und in den Medien für große Aufmerksamkeit sorgten.

Eine Reihe junger Anwälte in einem der wichtigsten Gerichtsbezirke der USA arbeitet entweder bei der Staatsanwaltschaft oder bei privaten Kanzleien – dem Southern District of New York in Manhattan. Dort landen zum Beispiel alle großen Fälle der Millionenmetropole New York, etwa der Finanzbetrug von Bernie Madoff, die Verhandlungen um die Anschläge vom 11. September 2001 oder auch der Untergang der Titanic. Neben der Arbeit müssen die jungen Juristen auch mit den Problemen in ihrem Privatleben fertig werden