J.D. Vance, ein früherer Marine aus dem Süden Ohios und derzeit Jurastudent in Yale, steht kurz davor, den Traumjob seines Lebens zu ergattern, als eine Familienkrise ihn in die Heimat zurückruft, die er eigentlich vergessen wollte. J.D. bekommt es nun mit den komplizierten Verhältnissen seiner Familie aus den Appalachen zu tun, unter anderem mit der schwierigen Beziehung zu seiner suchtkranken Mutter Bev. Mithilfe der Erinnerungen seiner Großmutter Mamaw – die resolute und brillante Frau, die ihn großgezogen hat – erkennt J.D. bald, dass er zur Erfüllung seiner Träume zunächst seine Wurzeln akzeptieren muss.

Nach einem angespannten Wochenende bei den Schwiegereltern steuert Familienvater Ray Monroe mit seiner Frau Joanne und Tochter Peri erschöpft einen Rastplatz an. Unglücklicherweise kommt es zu einem Unfall, bei dem Peri verletzt wird. Die Familie eilt zur nächstgelegenen Notaufnahme, welche jedoch von einem Personal mit dubiosen Absichten geleitet wird. Während seine Frau die Tochter für weitere Untersuchungen begleitet, bleibt Ray im Wartezimmer zurück. Als er nach einer Weile an der Rezeption über den Verbleib seiner Lieben nachfragt, scheinen die beiden plötzlich wie vom Erdboden verschluckt. Auch von allen ärztlichen Unterlagen fehlt jede Spur. Verzweifelt versucht Ray nun herauszufinden, was seiner Familie zugestoßen ist…