Die Serie erzählt die Geschichte der vier Freundinnen Hanna Marin, Aria Montgomery, Spencer Hastings und Emily Fields, welche in Rosewood, einem Vorort von Philadelphia leben und deren Leben sich nach dem spurlosen Verschwinden ihrer Freundin Alison DiLaurentis vollkommen und drastisch verändert. Die Geschichte beginnt mit der Rückkehr Aria Montgomerys, welche zusammen mit ihrer Familie ein Jahr in Island gelebt hat und nun zurück nach Rosewood kommt. Zur selben Zeit erhalten Aria und ihre Freundinnen plötzlich mysteriöse Nachrichten und Drohungen von einer unbekannten Person namens „A“. Die Handlung der Serie besteht in den Anstrengungen der vier Freundinnen hinter die Identität von „A“ zu kommen und dabei das Verschwinden ihrer Freundin Alison aufzuklären.

Im Krankenhaus Bunker Hill hat der Milliardär und Tech-Unternehmer James Bell sich zum Ziel gesetzt, die Gesundheitsversorgung zu revolutionieren. Dazu hat er sich den umstrittenen Chirurgen Walter Wallace ins Boot geholt, der in seinem Bestreben um die Heilung seiner Patienten häufig die Grenzen der wissenschaftlichen Ethik und die Vorschriften hinter sich lässt – wenn er auch das Herz am rechten Fleck hat.

Die Serie folgt den Leben der Ersthelfer von Los Angeles: Polizisten, Sanitäter, Feuerwehrleute und Mitarbeitern der Leitstelle.