All die gruseligen Gestalten aus den Märchen der Gebrüder Grimm? Sie existieren tatsächlich, ebenso wie die Grimms selbst, nur dass es sich dabei heute mehr um eine Art Berufsbezeichnung handelt. Nick Burkhardt ist nicht nur Polizist in Portland, er ist auch ein Grimm. Dadurch kann er hinter die menschliche Maske der diversen Monstren blicken und ihr wahres Gesicht erkennen. Doch wie so oft im Leben ist nicht alles so, wie es auf den ersten Blick scheint. Viele der Monster wollen heute einfach nur in Frieden leben und Nick ist der letzte, der ihnen das vermiesen wollte. So muss er auch bei seiner neuen Tätigkeit versuchen, die Guten von den Bösen zu unterscheiden. Unterstützung bekommt er dabei unter anderem von Eddie Monroe, eine Art Cello spielender Werwolf.

Im Mittelpunkt steht eine Gruppe Durchschnittsmenschen, die drei Jahre nach Ausbruch der Epidemie den letzten Überlebenden aus New York nach Kalifornien bringen sollen. Dort befindet sich nämlich das letzte noch funktionierende Labor. Die Antikörper im Blut des Nichtinfizierten sind zwar die letzte Hoffnung für den Fortbestand der Menschheit, aber er birgt auch ein dunkles, gefährliches Geheimnis.