Die Polizistin Brenda Leigh Johnson zieht von Atlanta nach Los Angeles, um beim LAPD (Los Angeles Police Department) als Deputy Chief eine Spezialeinheit der Mordabteilung zu leiten. Die neue Einheit beschäftigt sich mit besonders schwierigen Mordfällen und hat zunächst den Namen Priority Murder Squad. Als Brenda das frischgedruckte Briefpapier mit dem Buchstabenkürzel PMS (prämenstruelles Syndrom) entdeckt, erfolgt schnell eine Umbenennung in Priority Homicide Division, aus der später die Major Crimes Division wird.

Jules Cobb ist eine Mutter in ihren Vierzigern, die sich den oft humorvollen Herausforderungen, Fallstricken und Belohnungen des nächsten Lebensabschnitts stellt. Mit auf der Reise sind ihr Sohn, ihr Ex-Mann, ihr Ehemann/Nachbar und ihre Freunde, die zusammen ihre dysfunktionale, aber hilfsbereite und fürsorgliche Großfamilie bilden... auch wenn sie das manchmal auf komische Weise zeigen.

Nach dem verblüffenden Selbstmord einer Teenagerin kommt ein Mitschüler in den Besitz von Kassetten, die das Rätsel um ihren tragischen Entschluss lösen könnten.

Angus 'Mac' MacGyver ist der leitende Feldagent eines hochgradig geheimen Nachrichtendienstes der USA. Unter der Aufsicht der Leiterin für den operativen Dienst, Patricia Thornton führt das Team weltweit riskante Aufträge durch, wobei sich MacGuyver zumeist sehr unkonventioneller Methoden bedient.

Die Mockumentary begleitet die Familien von Jay Pritchett, seiner Tochter Claire Dunphy und seines Sohns Mitchell Pritchett . Während Claire die Rolle der Hausfrau in einer klassischen Familie innehat, ist Jay mit einer viel jüngeren Frau verheiratet, mit der er seinen Stiefsohn erzieht. Mitchell und sein Lebensgefährte haben ein asiatisches Baby adoptiert.

Jimmy McGill ist ein erfolgloser und schlecht verdienender Pflichtanwalt in Albuquerque, der seine Fälle meist unter ethischen Ansprüchen behandelt. Jimmy übt diesen Job jedoch nur noch aus, da er sich um seinen älteren Bruder Chuck, der einen psychischen Zusammenbruch erlitten hat, sorgen muss. Aus Geldmangel lässt er sich zu unsauberen Methoden hinreißen und gerät so selbst in Konflikt mit dem Gesetz.

Olivia Pope ist eine Krisenmanagerin, die einst als Medienberaterin im Weißen Haus gerarbeitet hat. Sie hat sich einen großen Namen gemacht und ihre eigene Firma gegründet. Ihr Job besteht darin, Probleme zu identifizieren und sie zu bereinigen, bevor sie sich zu einem öffentlichen Skandal ausweiten können. Ihre Auftraggeber sind mächtig und reich und auch der Präsident stand schon einmal auf ihrer Kundenliste. Zu ihren Mitarbeitern zählt unter anderem der Anwalt Harrison Wright, der intelligent, aufgeweckt ist und stets treu an Olivias Seite steht. Außerdem helfen ihr Abby Whelan als Ermittlerin, die Anwältin Quinn Perkins sowie der Techniker Huck dabei, knifflige Fälle zu lösen.