Jack und Rebecca sind 1980 gerade in ein neues Haus gezogen und erwarten Drillinge. Doch dann passiert eine Tragödie und bei der Geburt verstirbt eines der Kinder. Das Schicksal bringt ihnen jedoch Randall, einen kleinen Jungen, der am selben Tag wie die Zwillinge geboren und von seinen Eltern verstoßen wurde. Jahre später geht jedes der Kinder seinen eigenen Weg: Während Randall ein erfolgreicher Geschäftsmann ist, versucht Kevin sein Glück als Schauspieler. Kate leidet unterdessen sehr unter ihrem Aussehen. Und doch sind alle drei eigentlich nur auf der Suche nach der tieferen Bedeutung des Lebens.

Ross, Rachel, Monica, Chandler und Joey sind beste Freunde. Ob bei regelmäßigen Treffen im Café Central Perk oder in der WG mit den lilafarbenen Wänden, gemeinsam wird getratscht, gestritten und gelacht. Dabei ergeben sich im Laufe der Zeit immer wieder auch amouröse Verbindungen in und außerhalb der Gruppe, die zu Konflikten, aber auch zu herrlich romantischen Momenten führen.

Ted Mosby erzählt seinem Sohn und seiner Tochter von den Ereignissen, die dazu geführt haben, dass er ihre Mutter getroffen hat.

Hauptprotagonist Larry David ist durch seine große Hit-Serie „Seinfeld“ zum wohlhabenden Mann geworden und lebt glücklich verheiratet in einer noblen Villa in Los Angeles. Er hat viele prominente Freunde und könnte sich eigentlich auf seinen Lorbeeren ausruhen und das Leben genießen. Doch stattdessen macht er seinen Alltag zum Schlachtfeld, terrorisiert seine Umwelt mit politisch unkorrekten Weisheiten, nörgelt über alles und jeden, liebt hanebüchene Wortgefechte und lässt keine Peinlichkeit aus.