Michael Scofield ist ein erfolgreicher Ingenieur, doch er ist verzweifelt. Sein Bruder Lincoln Burrows wurde eines schrecklichen Mordes schuldig gesprochen und sitzt nun in der Todeszelle des Fox River Staatsgefängnisses. Trotz der erdrückenden Beweislage gegen Lincoln ist Michael von der Unschuld seines Bruders fest überzeugt. Michael sieht keinen anderen Ausweg mehr und entschließt sich zu einem waghalsigen Ausbruchsversuch. Notgedrungen überfällt Michael also eine Bank und wird kurzerhand in dasselbe Gefängnis gesteckt, in dem sein Bruder sitzt. Zusammen wollen die beiden nun Ausbrechen und die Unschuld von Lincoln beweisen. Pikanterweise verdient sich Michael mit dem Bau von Gefängnissen seinen Lebensunterhalt, was dazu führt, dass er die gesamten Pläne des Fox River besitzt..

Ihre Chancen auf Erfolg sind gering - und jeder Fall ein Wettlauf gegen die Zeit. Agent Jack Malone und das Team der FBI Einheit für Vermisstenfälle setzen die neuesten Profiler-Methoden ein, um sich von der Persönlichkeit des Gesuchten ein Bild machen zu können. Keine Lügen, Täuschungen oder Ablenkungsmanöver halten ihren unerbittlichen Ermittlungen stand. Denn sie wissen Bescheid. Indem sie alle Einzelheiten im Leben eines Vermissten analysieren, finden sie heraus, wo er sich aufhalten könnte. Wenn man weiß, wer sie sind, bekommt man auch heraus, wo sie sind. Für Fehler bleibt allerdings keine Zeit. Denn wenn man das Opfer nicht innerhalb von 48 Stunden aufspürt, ist es höchstwahrscheinlich tot.